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C5 - C Carino, A Sánchez Toranzo - 7/2018

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A

A Sánchez Toranzo, N Vicente // Farmacología. De la molécula al paciente. Neurotransmisión adrenérgica, colinérgica y farmacología clínica de la enfermedad, posteriormente una segunda etapa de estudio del mecanismo biológico involucrado, es decir básico, para luego pasar a una tercera etapa de estudio del descubrimiento del mecanismo de la enfermedad. En la actualidad en el nivel del genoma se exploran proteínas, la expresión de las proteínas y también la falta de expresión de las proteínas. A partir del descubrimiento del genoma se sabe qué pasa en una enfermedad a nivel molecular-celular, qué mecanismos y qué proteínas están involucradas en su génesis. Por lo tanto, podemos entender los mecanismos involucrados en una enfermedad y, a su vez, influir sobre estos para realizar la terapéutica. Lo complejo es que si bien a veces es un solo mecanismo el responsable, en la mayoría de los casos son muchos los que se ponen en juego, por lo tanto son patologías con multitarget al momento de la terapéutica. Consecuentemente ahora se puede actuar sobre estos multitarget para influir sobre la enfermedad. Diferencias entre medicamentos de síntesis y medicamentos biológicos Dato: en 2004, Walsh destacó que 140 biofármacos habían sido comercializados en todo el mundo el año anterior y que 250 millones de pacientes estaban recibiendo estos productos, con un coste de unos 30 millones de dólares. Una molécula de síntesis química, como el ácido acetilsalicílico es simple en comparación con una molécula biológica y se puede reproducir de forma exacta. Una molécula biológica como la hormona del crecimiento es mucho más difícil de fabricar debido a que leves diferencias en los procesos de elaboración o en los excipientes, pueden traducirse en diferencias clínicas significativas. Los anticuerpos monoclonales son moléculas biológicas de una magnitud mucho más compleja todavía. Los medicamentos biológicos pueden ser: proteínas obtenidas por biotecnología, productos inmunológicos como vacunas y alérgenos, productos derivados de la sangre, plasma, y alternativas recombinantes, o productos obtenidos a partir de terapias avanzadas (génica y celular). Pueden producirse a partir de células microbianas (por ejemplo, Escherichia coli recombinante o cultivos de levadura), líneas celulares de mamíferos y cultivos de células vegetales en bioreactores de varias configuraciones. Importancia del proceso de elaboración y costo de producción de los medicamentos biológicos La producción de moléculas recombinantes es difícil y costosa debido a los complejos pasos necesarios para la biosíntesis de las proteínas recombinantes terapéuticas: - identificación del gen - elección de la población de células que expresan la proteína - purificación de la proteína producida. 110

C Carino, A Sánchez Toranzo // Medicamentos biológicos Importancia en el monitoreo durante todo el proceso de elaboración En la elaboración de los medicamentos biológicos es más importante el control de calidad en cada uno de los pasos que el control de calidad final (denominada evaluación de la calidad del producto terminado). Por ejemplo, un producto químico tradicional requiere de 100 a 200 ensayos de control de calidad, mientras que un fármaco biotecnológico puede requerir más de 2000 entre el control en el proceso y el análisis del producto. Esta complejidad es extremadamente relevante, debido a que variaciones aparentemente insignificantes en el proceso de producción pueden conllevar a cambios estructurales en la molécula final que genere un enorme impacto en el comportamiento farmacológico del producto. En el caso de los fármacos biotecnológicos, se dice que “el proceso es el producto”, debido a que la estructura, la conformación y, por lo tanto, las propiedades farmacológicas del producto final se vinculan estrechamente con los procedimientos aplicados durante la fabricación. Tecnología implementada Los fabricantes deben diseñar nuevas técnicas para detectar y evaluar las moléculas proteicas, asegurando que estos méto- Figura 4 Principales características diferenciales de los medicamentos tradicionales y de los medicamentos biológicos Medicamentos tradicionales Medicamentos biológicos Estructura no muy compleja Bajo peso molecular < 1 kD Síntesis orgánica (semisintéticos) Estructura bien caracterizada Pocos pasos críticos en su síntesis Homogeneidad en los principios activos Dosis máxima tolerada Curva dosis respuesta lineal Mecanismos de acción conocidos Eliminación por metabolización Estructura muy compleja Alto peso molecular > 50 kD Síntesis a partir de células/organismos vivos No bien caracterizados Muchos pasos críticos en su síntesis Complejas mezclas heterogéneas Dosis biológica óptima Curva dosis respuesta no lineal Mecanismos de acción no conocidos Eliminación por degradación Cuñetti L. Generalidades de Medicamentos Biológicos. Septiembre 2014. Boletín Farmacológico del Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina Universidad de la República de Uruguay. Montevideo. Uruguay. EDITORIAL SCIENS 111

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