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C5 - E Zaidel - 12/2015

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Fisiología de antiagregación plaquetaria, coagulación y fibrinólisis y su modulación farmacológica

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular y una molécula de fibrinógeno. Ante situaciones de alto shear estrés como habitualmente sucede en las lesiones coronarias, el gPIIbIIIa puede unirse también al colágeno subendotelial. Este proceso se ve potenciado por el ADP y el tromboxano, son llamados boosters o potenciadores de la agregación. Finalmente se fusionan los citoesqueletos de las plaquetas, pasando a llamarse agregación irreversible. Algunos autores recalcan como último paso en este proceso a la “limitación” de la agregación, dada por el endotelio sano, que libera óxido nítrico (ON) y prostaglandinas. La unión de las plaquetas entre sí se realiza mediante el gPIIbIIIa y el fibrinógeno, y este mecanismo es potenciado por ADP y tromboxano. Los síndromes coronarios agudos (infarto de miocardio, angina inestable) se desencadenan habitualmente cuando se produce la ruptura espontánea de una placa aterosclerótica, exponiendo el subendotelio y desencadenando el mecanismo adhesión→ activación→ agregación plaquetaria, siendo la enfermedad coronaria responsable en gran medida de la morbilidad y mortalidad cardiovascular a nivel global, es por eso que se han desarrollado fármacos para modular los diferentes pasos de la agregación. Coagulación En el subendotelio expuesto también se encuentra el factor tisular (Factor III), que inicia la cascada de la coagulación sanguínea fisiológicamente en humanos (vía extrínseca), activando al factor VII (Figura 1). Luego se inicia la activación de la vía final común a través del factor X, el cual transformará la protrombina en trombina (factor IIa). Finalmente se estabiliza y organiza la red de fibrina mediante el factor Figura 1 70

E Zaidel // Fisiología de agregación plaquetaria, coagulación y fibrinólisis y su modulación farmacológica XIII, quedando conformado el trombo, en el cual se encuentran cúmulos de plaquetas fusionadas, eritrocitos, leucocitos, y la red de fibrina. La limitación de este sistema está mediada por mediadores anticoagulantes endógenos como las proteínas C y S, el inhibidor plasmático del factor tisular, y la antitrombina III. La cascada de coagulación, a través de la formación de trombina podría potencialmente activar la agregación plaquetaria, ya que se han encontrado receptores para trombina PAR-1/PAR-4 en la superficie plaquetaria. Sin embargo, este mecanismo no participa fisiológicamente en la formación del trombo. Existe una manera alternativa de síntesis de los factores de coagulación. La presencia de catéteres o prótesis endovasculares activa la vía intrínseca de la coagulación, a través del sistema calicreína-precalicreína, quininógeno de alto peso molecular y posteriormente los factores XII, XI, IX hasta llegar a la vía final común. Por último, otro mecanismo de génesis de trombos es la estasis sanguínea en zonas de baja presión o de flujo turbulento, siendo este el mecanismo de la trombosis venosa profunda, fibrilación auricular, o aneurismas intracardíacos (aneurismas-pseudoaneurismas ventriculares, aneurisma del septum interauricular), predisponiendo estos a fenómenos embólicos pulmonares (tromboembolia pulmonar) o del lado izquierdo (accidente cerebrovascular isquémico y embolias sistémicas). Fibrinólisis La fibrinólisis consiste en la degradación de la malla de fibrina. El plasminógeno sintetizado en hígado es catalizado a plasmina por el activador tisular de plasminógeno (tPA), entonces la plasmina degrada a la fibrina, generando los “productos de degradación de fibrina” o PDF como el dímero D (que puede ser dosado en plasma), o el trímero D. Existen inhibidores endógenos de estos procesos, como el PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno), o la alfa-2 antiplasmina, llamados antifibrinolíticos. Riesgo isquémico versus riesgo de sangrado Un dilema constante en la terapéutica es evaluar en pacientes individuales el riesgo de repetir un evento trombótico vs el riesgo de desarrollar un sangrado significativo, y extrapolar los resultados de los ensayos clínicos controlados y de los registros extranjeros a los pacientes. Como concepto general, cuando un paciente está más enfermo (su enfermedad trombogénica es significativa) y tiene elevada tasa de comorbilidades (disfunción renal y otras), presenta mayor riesgo de sufrir un nuevo evento. Se han generado puntajes de riesgo de presentar nuevos eventos trombóticos para cada patología (TIMI, GRACE, DIC para eventos coronarios, CHADS para fibrilación auricular, PESI para embolia pulmonar). Sin embargo, a medida que incrementa el riesgo de eventos y el paciente es “más enfermo”, aumenta también el riesgo de sangrados al usar fármacos antitrombóticos. Se diseñaron puntajes de riesgo de sangrados para cada patología, siendo los más usados en eventos coronarios: TIMI, GUSTO, ACUITY, CRUSADE, BARC; y para fibrilación auricular HASBLED, ISTH, ATRIA, y HAEMORRAGHES. Otro dilema siempre controversial es el tiempo de duración de los esquemas antitrombóticos, sabiendo que en el corto plazo el riesgo de un nuevo evento es elevado, y a medida que pasa el tiempo el riesgo disminuye, pero nunca desaparece. En ensayos clínicos con antiplaquetarios luego de EDITORIAL SCIENS 71

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