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C5 - LM Zieher - 11/2009

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Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas

LM

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas En el hipocampo, el knock-out génico de GluR1 o GluR4 en las interneuronas parvalbúmina, al reducir la inhibición por retroalimentación sobre las interneuronas GABAérgicas, conduce a una reducción del poder de las ondas gamma, acompañado de déficits en tareas de memoria hipocampal. Dado que el código neural organizado por las oscilaciones gamma es crítico para la comunicación entre estructuras cerebrales, las anormalidades en el ritmo gamma deben interferir en procesos cognitivos. Inervación colinérgica Los receptores nicotínicos de tipo 7 (pentámero homomérico) se concentran en las interneuronas, pueden despolarizarlas y aumentar la liberación de GABA. A esto se suma la inhibición presináptica de sinapsis inhibitorias sobre las interneuronas. A través de estas acciones sinérgicas la nicotina puede: • Aumentar la excitación de interneuronas y el output inhibitorio • Incrementar las oscilaciones gamma, dependientes de la función de las interneuronas. Genes de riesgo Corresponde analizar cómo la interacción de múltiples genes converge en la hipofunción de receptores NMDA. Por ejemplo, la mutación GAD67 también reduce la liberación de GABA. Muchos de los genes que han sido identificados como factores de riesgo para EQZ se relacionan con la transmisión glutamatérgica y esta asociación es sustancialmente mayor que la aleatoria. Entre ellos se encuentran: 1) DAOA: también llamado G72, es un gen que codifica para una proteína activadora de DAAO, la enzima que cataboliza la D- serina (un coagonista glutamatérgico) en receptores NMDA. 2) DAAO: la enzima que cataboliza D- serina. Se encontraron elevados niveles en el hipocampo en muestras post mórtem de pacientes esquizofrénicos en correlación con la duración de la enfermedad. 3) Serina-racemasa: convierte L-serina en D-serina y un polimorfismo en la posición 5’ de la región promotora fue vinculado a la EQZ. La PICK1, proteína que interactúa con la serina racemasa, fue identificada como factor de riesgo para EQZ. 4) GRM3: codifica para mGluR3 para el cual el N acetil aspartil glutamato es un poderoso agonista. 5) DTNP1: el gen de la disbindina es un promisorio gen de riesgo para EQZ. Interviene en la formación del complejo trimérico de exocitosis y modula la liberación vesicular de Glu. Se asocia inversamente con la habilidad cognitiva y función premórbida deficiente observadas en la EQZ. 6) NRG1: gen de la neurregulina, componente de la señalización ErbB. La reducción de la neurregulina presináptica acompaña la hipofunción NMDA, aunque también la nicotínica y GABAérgica. 7) GAD1: gen de la GAD67. Polimorfismos en este gen se asocian con el inicio juvenil de la EQZ y pérdida de sustancia gris cortical. 8) CHNRA7: gen del receptor 7 en interneuronas GABA. Conduce a la desinhibición de las células piramidales. Guarda relación con la disfunción de filtro (gating) asociada con EQZ. Remodelación de la cromatina inducida por valproato y efecto de antipsicóticos (17) El déficit de la función GABAérgica del cerebro en la esquizofrenia fue relacionado con una down regulation de varios genes 82

LM Zieher // Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas GABAérgicos, entre ellos la decarboxilasa del ácido glutámico de 67 kD (GAD 67), y la reelina. La down regulation podría subyacer a los mecanismos patogénicos de la compleja sintomatología de la enfermedad esquizofrénica: • síntomas psicóticos positivos como las alucinaciones, las ideaciones delirantes y los trastornos del pensamiento, • síntomas negativos como la anhedonia, • síntomas cognitivos como las disfunciones de la atención, de la ejecución y de la memoria. En la corteza prefrontal y en los ganglios basales (GB), en las neuronas GABAérgicas de los pacientes esquizofrénicos se detecta un incremento de la DNA metiltransferasa1 (DNAMT1), lo que produce la hipermetilación de determinados promotores génicos en estas neuronas (17). Distintas poblaciones de interneuronas GABAérgicas corticales (horizontales, doble penacho) o hipocampales (Martinotti) que expresan reelina hacen blanco en las espinas dendríticas de las neuronas piramidales. En la figura 3a se muestra la reelina segregada por sujetos normales a través de un proceso constitutivo. Se trata de una proteína grande de 400 kD, sintetizada en alta proporción por las neuronas de las capas corticales I y II en el hipocampo, el núcleo caudado y el putamen, y segregada a la matriz extracelular, donde se adhiere a las densidades postsinápticas de las espinas dendríticas y a sus tallos en receptores específicos (apolipoproteína E2, lipoproteínas de muy baja densidad e integrina). Sus funciones tienden a modular la síntesis de proteínas dendríticas involucradas en: • La formación de espinas dendríticas. • La maduración de las espinas. • La regulación de la estructura y la función de los receptores glutamatérgicos. En la figura 3b, la reducida señalización por GAD67 y reelina es causante de un menor número de espinas dendríticas y receptores glutamatérgicos en la corteza prefrontal del esquizofrénico. Este déficit GABAérgico también dispara el incremento postsináptico de subunidades 5 y 2 del receptor GABA en las neuronas piramidales de la CPF del esquizofrénico. No solo la GAD se encuentra down regulada, también lo hacen los ARNm de: • El transportador de membrana del GABA. • La subunidad NR2A del receptor NMDA. • La somatostatina. • La parvalbúmina. • Subunidades 4 b 2 y 7 del nAchR (receptor nicotínico colinérgico). No hay reducciones en el número de neuronas GABA, ya que la expresión del GAD65 no se encuentra afectada en la esquizofrenia. La DNMI-1 es uno de los miembros de una familia de enzimas que catalizan la transferencia de grupos metilo a los promotores de ADN con la fijación de proteínas metil CpG, como la MeCP2, DNMTs y HDAc. Todo ello resulta en la formación de complejos represores y de estructuras compactas de la cromatina en la vecindad de los sitios de inicio del ARN, bloqueando la expresión de la unidad transcripcional. Estos conforman mecanismos epigenéticos de modulación de la expresión génica sobre las huellas dactilares de la herencia genética. Una revisión muy completa de la regulación epigenética puede consultarse en Nestler y colaboradores (18). Los agonistas de receptores nACHr como la nicotina y un agonista específico 4 b 2 (el EDITORIAL SCIENS 83

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