Views
4 years ago

C5 - LM Zieher - 11/2009

  • Text
  • Riesgo
  • Piramidales
  • Ii
  • Mglur
  • Ezq
  • Hipofuncion
  • Gabaergica
  • Pacientes
  • Zieher
  • Receptor
  • Neuronas
  • Neurociencia
  • Agonistas
  • Interneuronas
  • Esquizofrenia
  • Nmda
  • Receptores
Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas

LM

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas volumen cortical (temporal y cingulada) en la fase prodrómica antes del primer episodio, indicando la actividad de un proceso neurodegenerativo activo en esta fase, lo que concuerda con recientes evidencias (dos ensayos clínicos controlados) de que la administración de AP’s en sujetos con síntomas prodrómicos reduce el riesgo de desarrollar EQZ en períodos ulteriores. Conclusiones Desde el advenimiento de la hipótesis dopaminérgica en la EQZ (A. Carlsson en la década de 1960), tanto en lo referente a la acción antipsicótica de los neurolépticos como a la explicación de la fenomenología psicótica en sus distintas expresiones sintomáticas, es Kapur quien formula la idea de las “saliencias aberrantes” de los eventos ambientales o de representaciones internas (22), otorgando un papel clave al estado hiperdopaminérgico desregulado en esta asignación de “saliencias que atrapan a la mente”, tanto en las ideas delirantes (como esfuerzo cognitivo del paciente para darle sentido a la saliencia aberrante de sus experiencias), como a las alucinaciones en el caso de las representaciones internas. Así, los antipsicóticos atenúan la saliencia de estas experiencias anormales, permitiendo un cierto proceso de “resolución psicológica”. Cuando el tratamiento antipsicótico se discontinúa, la alteración neuroquímica (solo en su aspecto dopaminérgico) retorna, por lo que vuelven las ideas y experiencias dormidas y estas nuevamente se revisten de saliencias aberrantes y la patología retorna con sus mismos contenidos conceptuales en los delirios o perceptuales en las alucinaciones. La hipótesis presentada en esta revisión por Lisman y McGuire (1, 23) está centrada en la correlación temporal y espacial de una desregulación glutamatérgica (con hiperglutamatergia presináptica), acompañada de hipofunción NMDA, por lo que la liberación aumentada del neurotransmisor excitatorio se vehiculiza solamente vía receptores AMPA y kainato y el subsiguiente incremento de la señalización intracelular por Ca 2+ , acompañado de fenómenos de excitotoxicidad. Esto, sucesiva y simultáneamente, desregula el funcionamiento de interneuronas GABAérgicas de alta frecuencia de disparo, que alteran las oscilaciones de la banda gamma del EEG (y sus consecuencias en la memoria de trabajo y otras funciones cognitivas) y la desregulación dopaminérgica subsiguiente (a punto de origen hipocampal) que, junto a la también alterada neurotransmisión colinérgica (originada en los núcleos del septum medial), terminan generando la totalidad de la sintomatología del paciente esquizofrénico. Por ello, las drogas que tienden a disminuir la liberación presináptica de glutamato (como los agonistas metabotrópicos 2/3 y quizás la lamotrigina) o a mejorar la neurotransmisión NMDA (como la d-serina) poseen también propiedades antipsicóticas per se o coadyuvando a los antipsicóticos de base dopaminérgica o dopaminérgica/serotonérgica). Esto permite no solo conciliar lo neurobiológico con lo clínico (consilience), sino también avanzar en una mejor aproximación a la terapéutica del paciente esquizofrénico junto a la necesaria sinergia entre las terapias psicológicas y farmacológicas cuyo valor en la evolución y el pronóstico de estos pacientes es resaltada día a día en la bibliografía científica. Lisman puntualiza la reversión (en modelos animales) de la hipofunción GABAérgica al corregirse la disfunción glutamatérgica, 86

LM Zieher // Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas por lo cual se piensa en la interesante posibilidad de corregir un trastorno de base neurodegenerativo que es continuo y que no solo afecta las fases tempranas del neurodesarrollo. A su vez, la corrección temprana de estas anomalías permitiría reducir la incidencia de esta enfermedad y de sus consecuencias devastadoras para el individuo y su entorno social. Los circuitos involucrados por el grupo de Grace en esta revisión integran las neurotransmisiones: • Glutamatérgica. • GABAérgica. • Dopaminérgica. • Colinérgica. Es un marco integrador sistémico en que también se involucran factores de riesgo genético para intentar demostrar sus acciones sinérgicas dentro del circuito y generar una aproximación desde la neurociencia de sistemas. Se intenta desarrollar estrategias de distinto orden para comprender a la EQZ como enfermedad que produce sus consecuencias devastadoras a través de la acción sinérgica de genes y diversos neurotransmisores integrados en circuitos de procesamiento que operan en complejas dinámicas de tipo no lineal. Referencias bibliográficas 1. Lisman JE, Coyle JT, Green RW, Javitt DC, Benes FM, Heckers S, et al. Circuit-based framework for understanding neurotransmitter and risk gene interactions in schizophrenia. Trends Neurosci. 2008;31(5):234-242. 2. Perry TL, Kish SJ, Buchanan J, Hansen S. γ-Aminobutyric-acid deficiency in brain of schizophrenic patients. Lancet 1979;1(8110):237–239. 3. Guidotti A, Auta J, Davis JM, Di-Giorgi-Gerevini V, Dwivedi Y, Grayson DR, et al. Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study. Arch. Gen. Psychiatry 2000;57(11):1061–1069. 4. Parwani A, Weiler MA, Blaxton TA, Warfel D, Hardin M, Frey K. et al. The effects of a subanesthetic dose of ketamine on verbal memory in normal volunteers. Psychopharmacology (Berl.) 2005;183(3):265–274. 5. Ballard TM, Pauly-Evers M, Higgins GA, Ouagazzal AM, Mutel V, Borroni E. et al. Severe impairment of NMDA receptor function in mice carrying targeted point mutations in the glycine binding site results in drug-resistant nonhabituating hyperactivity. J. Neurosci. 2002;22(15):6713–6723. 6. Sumiyoshi T, Anil AE, Jin D, Jayathilake K, Lee M, Meltzer HY. Plasma glycine and serine levels in schizophrenia compared to normal controls and major depression: relation to negative symptoms. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2004;7(1):1–8. 7. Choi YB, Lipton SA. Redox modulation of the NMDA receptor. Cell. Mol. Life Sci. 2000;57(11):1535–1541. EDITORIAL SCIENS 87

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015