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C5 - LM Zieher - 11/2009

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Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas

LM

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas FIGURA 1 Modelo de microcircuito que subyace a la hipótesis de hipofunción NMDA de la esquizofrenia. Modificado de Conn et al., Trends Pharmacol Sci 2009; 30(1):25-31. nes tálamocorticales Glu que llegan a las neuronas piramidales de la PFC. En el caso de la hipofunción NMDA, la desinhibición de estas neuronas principales de la corteza lleva a un incremento de actividad Glu, proceso sólo mediado por AMPA-kainato. Sobre este concepto se basan las estrategias que pretenden incrementar la función de los receptores NMDA como la activación de receptores metabotrópicos de tipo 5 (mGluR5) localizados sobre las neuronas GABAérgicas. Otro camino en este mismo sentido sería la reducción de la transmisión excitatoria Glu en sinapsis claves de la PFC que contienen mGlu2 y mGlu3 en receptores presinápticos, agonistas de receptores mGluR5. Agonistas de receptores mGluR5 Este tipo de receptores potencian la transmisión NMDA en las regiones del cerebro anterior, ya que los receptores NMDA interactúan físicamente con los mGluR5 en proteínas de andamiaje en interacciones mutuas (activación de la proteína fosfatasa calcineurina o una proteína kinasa). Por ello, se probaron dos tipos de potenciadores de los receptores GluR5: 76

LM Zieher // Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas • Los agonistas ortostéricos, que se fijan al sitio de binding del ligando agonista: no resultaron eficaces por su poca especificidad y debido al efecto adverso de todo agonista Glu, a más de dificultades PK. • Los agonistas alostéricos del receptor mGluR5, que se fijan a sitios alostéricos para activar el receptor o potenciar la acción del ligando endógeno (Glu). Los moduladores alostéricos positivos (PAMs) de este receptor se fijan a las regiones de siete dominios transmembranales del receptor mGluR5 (figura 2) y no al dominio extracelular N-terminal donde se fija el Glu, lo que incrementa la sensibilidad del receptor a los agonistas ortostéricos, corriendo la curva D-R a la izquierda. La desensibilización del canal iónico característica de los agonistas ortostéricos no se presenta con los alostéricos, por lo que se enfoca el desarrollo de nuevos fármacos hacia ese tipo de agonistas (9). Los compuestos hasta ahora sintetizados y estudiados como agonistas alostéricos (PAM´s) del mGluR5 poseen fuerte activi- FIGURA 2 Interacción de receptores mGLUR 2 y 2AR en la generación de acciones alucinógenas o antipsicóticas. Modificado de Snyder, Nature 452, 38-39, 2008. EDITORIAL SCIENS 77

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