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C6 - E Zaidel - 6/2016

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  • Fosinopril
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  • Candesartan
  • Benazepril
  • Perindopril
  • Ramipril
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  • Captopril
  • Enalapril
  • Antialdosteronicos
  • Angiotensina
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Uso racional de inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona en la hipertensión arterial

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Hipertensión arterial Al reconocerse la estructura química del receptor de angiotensina II, se inició la búsqueda de antagonistas, siendo el primero la saralasina (endovenosa) y posteriormente losartán, valsartán, y luego otros inhibidores orales. Estos fármacos son inhibidores más específicos del SRAA, y si bien demostraron reducir eventos en pacientes con hipertensión e IC, y la tasa de tos y angioedema es prácticamente nula, los médicos habitualmente inician los tratamientos con un iECA y luego pasan a un antagonista de angiotensina si surge un efecto adverso. Más adelante en el SRAA se identificaron antagonistas del receptor de la aldosterona (espironolactona y eplerenona), que poseen un efecto diurético, antifibrótico, y lograron demostrar reducción de la mortalidad en individuos con IC y un efecto aditivo en casos de hipertensión refractaria. Más recientemente se “extendió” la farmacología del SRAA con la aparición los inhibidores directos de la renina (aliskirén), de agonistas del receptor tipo 2 de angiotensina, y con la comprensión del sistema de péptidos natriuréticos (ANP, BNP, enzima neprilisina) y el interjuego entre ambos sistemas, así como los fármacos novedosos que los modulan. Un ejemplo es la neprilisina o aminopeptidasa o endopeptidasa neutral, una enzima que se encuentra en el endotelio vascular predominantemente en riñón, y que puede degradar a la angiotensina I, a la angiotensina II, a la bradiquinina, al ANP, y al BNP, así como a opiáceos endógenos y péptidos gastrointestinales. La inhibición de dicha enzima es un potencial objetivo terapéutico en hipertensión. Activación del SRAA en la HTA El SRAA es complejo. La descripción de las hormonas que lo constituyen, así como sus precursores, metabolitos y enzimas involucradas y la interrelación con otros sistemas se describe en extensión en el primer tomo de esta obra, “Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular”. En la mayoría de los pacientes con hipertensión arterial esencial se observa un incremento en la activación del SRAA, que se manifiesta en forma precoz como un incremento en las cifras tensionales secundarias a la vasoconstricción de las arteriolas, y a un incremento en el volumen plasmático por retención de agua y sodio, y a largo plazo por la fibrosis cardiaca y renal. Estos hallazgos pueden observarse también en pacientes con tumores que secretan renina (reninomas) o en casos de hiperaldosteronismo primario debido a una producción automática a nivel adrenal. La evaluación de la actividad de la renina plasmática es una herramienta útil para el diagnóstico en esos casos. Los mecanismos por los que la angiotensina incrementa la presión arterial son diversos: vasoconstricción directa por efecto sobre los miocitos de las arteriolas, incremento de la neurotransmisión periférica, liberación de catecolaminas e inhibición de su recaptación, inhibición de los barorreceptores, liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal, vasoconstricción renal y producción de fibrosis vascular. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECA) La enzima convertidora de angiotensina, o quininasa 2, es una metaloenzima que se encuentra a nivel endotelial, principalmente del pulmón, y es responsable del clivaje de la angiotensina 1-10 (angiotensina I) a angiotensina 1-8 (angiotensina II), pero además degrada a la bradiquinina. Los iECA son un grupo de fármacos que provocan una inhibición competitiva a nivel 74

E Zaidel // Uso racional de inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona en la hipertensión arterial del sitio catalítico de la enzima. Se los clasifica de diversas maneras (Tabla 1). En la actualidad se encuentran disponibles varias moléculas (benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril,quinapril, ramipril, trandolapril, zofenopril, entre otras). Los iECA provocan una reducción de la presión arterial por dos mecanismos: disminuyen las concentraciones de angiotensina II e incrementan las concentraciones de prostaglandinas vasodilatadores (por efecto de la bradiquinina). La disminución de la angiotensina II provoca a su vez menos liberación adrenérgica desde las terminales neuronales, y reducción de los niveles de aldosterona (aunque ese mecanismo se pierde en el tiempo por el fenómeno de “escape de la aldosterona” debido a la hiperkalemia). El efecto antihipertensivo de los iECA tiene poca latencia de acción y es estable, los pacientes pueden estar varias décadas con el tratamiento efectivo. Sin embargo, algunos autores sugieren que a largo plazo puede observarse una tolerancia al efecto de los iECA, ya que existen vías alternativas para la síntesis de angiotensina II, como por ejemplo la enzima catepsina G, la tonina, y la quimasa cardiaca. La farmacocinética de este grupo de drogas es simple, muchas son prodrogas que requieren el pasaje hepático, la latencia de acción es corta (entre 1 y 3 horas), y se excretan en su mayoría por riñón (Tabla 1). El enalaprilato es el metabolito activo del enalapril y se encuentra comercialmente disponible para su administración parenteral. Los efectos secundarios son frecuentes y muchas veces requieren el abandono del tratamiento. Por ello, si bien son unos de los antihipertensivos más utilizados, a su vez son los que más se provocan suspensión del tratamiento. Los efectos colaterales más frecuentes son: - Hipotensión. - Tos: hasta un 20% de los casos, es seca e irritativa y atribuida al efecto de la bradiquinina a nivel pulmonar. - Hiperkalemia (por reducción de los niveles de aldosterona). - Insuficiencia renal: en el riñón normal la angiotensina II provoca vasoconstricción de la arteriola AFERENTE lo que se asocia a insuficiencia renal en forma progresiva (por ello el beneficio de los iECA y los ARA para reducir la progresión). En situaciones de hipotensión sistémica, o de obstrucción del flujo sanguíneo renal (ateroma en la arteria Figura 1 Características diferenciales de los iECA Fármaco Benazepril Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril Zofenopril Metabolito activo Sí No Sí Sí No No Sí Sí Sí Sí Estructura química Dicarboxilos Sulfhidrilos Dicarboxilos Fosforilos Dicarboxilos Dicarboxilos Dicarboxilos Dicarboxilos Dicarboxilos Silfhidrilos Dosis (mg) 5 - 80 6.25 - 150 2.5 - 40 10 - 80 2.5 - 40 2 - 16 5 - 80 1.25 - 20 1 - 8 7.5 - 30 Predominio de la excreción Renal Renal Renal Hepática Renal Renal Renal Renal Renal Renal Tomas diarias 1 2 - 3 2 1 1 1 1 1 1 1 EDITORIAL SCIENS 75

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