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C6 - EM Ylarri - 12/2015

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Mecanismos celulares y acciones de fármacos en la disfunción diastólica

EM

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular Tabla 2 Intervenciones posibles en el manejo de la disfunción diastólica Variaciones específicas que alteran la función diastólica Variaciones inespecíficas que alteran la función diastólica Estrés oxidativo inflamación disfunción endotelial Aumento de Ca2+ en citosol Hipertrofia y fibrosis Hipertensión arterial Disminución de la frecuencia cardiaca Diabetes, obesidad, síndrome metabólico Daño renal Isquemia Donantes de ON Estimulandes de GC Antioxidantes (-) Bomba de Na+ (-) PGq y FLC (-) Canal L de Ca+ (-) PGq y FLC (-) receptor MC (-) neprilisina Inhibidores de la 5 fosfodiesterasa Riociguat Estatinas / Revestarol Ejercicio Físico ¿nebivolol? Ranolazina iECA y ARA Bloqueantes cálcicos iECA y ARA Antagonistas de aldosterona AHU377 (combinado con valsartan es el LCZ696) iECA, ARA Bloqueantes cálcicos Antagonistas de la aldosterona Antagonistas del SNS Diuréticos Beta bloqueantes Ivabradina Control Glucémico – Metformina Control de peso – Dieta, Cirugía bariátrica Restricción de sodio - Diuréticos iECA, ARA Beta bloqueantes Nitratos mecanismos neurohumorales, a diagnósticos etiológicos inadecuados, a estadíos diferentes de la enfermedad, diseños inadecuados de los estudios o lo que puede ser de importancia, una heterogeneidad en el fenotipo de los pacientes. También ha llevado a que se investiguen blancos diferentes como se verá más adelante. Más allá de estos probables beneficios es interesante el análisis de aquellas intervenciones que pueden modificar directamente la función diastólica (efecto lusotrópico). Por ejemplo, aquellos fármacos que incrementan el calcio intracelular durante la diástole (como la digital) aumentan la tensión y provocan disfunción diastólica mientras que los que, por el contrario disminuyen el calcio intracelular, como el verapamilo mejoran la función diastólica (efecto lusotrópico positivo). Isquemia y ATP Como se mencionó más arriba un déficit del ATP disponible reduce la energía liberada por el mismo y produce un aumento del ADP. Como consecuencia por ejemplo, en la isquemia se produce aumento de la tensión miocárdica por la fijación de los puen- 88

EM Ylarri // Mecanismos celulares y acciones de fármacos en la disfunción diastólica tes de actina – miosina en un estado de contracción o acortamiento. La reducción del ATP produce tanto reducción de la actividad de las bombas de Na+ y Ca++ del sarcolema y del retículo sarcoplasmático como reducción de la interacción de actina y miosina. En este caso la primera función alterada por la isquemia y reducción del ATP es la función diastólica, pues la contracción requiere de menor concentración del nucleótido. En estos casos la principal fuente de ATP es la glucólisis por su capacidad de producirlo en forma anaeróbica y el grado de disfunción diastólica parece relacionado al nivel de expresión de esta vía metabólica. También en las hipertrofias por sobrecarga de presión el déficit de la glucólisis es el principal mecanismo de la disfunción diastólica y la reversión del defecto puede mejorar la disfunción diastólica en estas entidades. En forma interesante en las primeras etapas de la isquemia inducida por falta de aporte sanguíneo ocurren fenómenos que paradójicamente pueden mejorar la función diastólica, como un corrimiento a la derecha de la curva presión / volumen, esto es, más volumen a una misma presión de fin de diástole. Esto parece deberse a cambios en la presión y volumen del árbol coronario, a la respuesta del miocardio adyacente no isquémico o a otros fenómenos metabólicos. Paralelamente, después de la reperfusión (por ejemplo, quirúrgica), puede ocurrir un aumento transitorio de la disfunción diastólica. Esto puede deberse a un fenómeno de “atontamiento” diastólico persistente luego de la resolución de síntomas. Digital Los digitálicos, al inhibir la ATPasa Na+/K+ incrementan la concentración intracelular de Na+ y subsecuentemente de Ca++. Esto provoca un incremento de la contractibilidad, pero empeora la función diastólica especialmente en condiciones de hipoxia o taquicardia, donde hay mayor disposición de calcio intracelular. Por ello, la digoxina no está indicada en la disfunción diastólica. Los estudios realizados al respecto no probaron beneficios de la administración del fármaco. Diuréticos El tratamiento diurético está recomendado y puede mejorar los síntomas, pero no tiene efectos sobre el pronóstico y puede generar efectos colaterales especialmente cuando producen hipovolemia y por activación neuroendócrina. Activación del eje de péptidos natriuréticos Los péptidos natriuréticos pueden promover la relajación, reducir la hipertrofia y provocar natriuresis y vasodilatación. La neprilisina es una metaloproteasa zinc dependiente que los degrada a los péptidos natriuréticos biológicamente activos como el péptido natriurético auricular, el tipo C y el BNP. Se han desarrollado inhibidores de esta enzima y el más estudiado es el LCZ696 que combina una prodroga inhibidora de la neprilisina (AHU377) con el antagonista del receptor AT1 valsartan. Resultados de un reciente estudio, el PARADIGM-HF demuestra resultados muy promisorios en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. También algunos estudios preliminares demuestran mejoría en pacientes con insuficiencia cardiaca con función sistólica conservada. Estimulantes y bloqueantes beta adrenérgicos El isoproterenol produce un incremento de la contractibilidad por un aumento de la EDITORIAL SCIENS 89

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