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C6 - GD Elikir - 3/2017

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Uso racional de fibratos

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis ducción de Apo B e inducen cambios en la densidad de las LDL, convirtiéndolas en partículas más grandes y boyantes que son menos susceptibles a la oxidación y tienen mayor afinidad por el receptor de LDL, reduciendo así la proporción de LDL pequeñas y densas, más aterogénicas. Como consecuencia, la reducción en la secreción de VLDL junto con el aumento en el catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos dan cuenta de los efectos hipolipemiantes de los fibratos. Estudios in vitro demostraron que la inducción de la expresión genética de APOA1 por fibratos está mediada por la interacción de PPAR con un PPRE funcional, localizado en el sitio A del promotor de Apo AI. Las concentraciones plasmadas de Apo AII en humanos aumentan siguiendo un tratamiento con fibratos. Esto es consecuencia de la inducción de la síntesis hepática de Apo AII por fibratos y es mediada a través de heterodímeros PPAR/RXR. El efecto neto de los fibratos es un incremento de los niveles plasmados de HDL y de sus mayores constituyentes, Apo AI y Apo AII, en grado variable. Además, gemfibrozil mostró incrementar el número de las partículas de HDL, reduciendo simultáneamente su tamaño, cambios asociados con beneficios cardiovasculares. Efectos extralipídicos de los fibratos Los resultados de los estudios clínicos han sugerido que los fibratos, además de los cambios en el perfil lipídico, exhiben efectos pleiotrópicos en la pared arterial y pueden modificar otros factores que contribuyen a sus efectos beneficiosos para la prevención cardiovascular (Tabla 3). La activación de los PPAR-alfa inhibe la transcripción de NFkB mediante los cual se atenúa la producción de citoquinas y se consiguen efectos antiinflamatorios. También, mejoran significativamente la dilatación mediada por flujo, ya que aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en las células endoteliales y la bioactividad del óxido nítrico, reparando el estrés oxidativo. Tabla 2 Regulación genética mediada por PPAR-alfa inducida por fibratos Gen APOC3 LPL APOA1 APOA2 ABCA1 FABP Acetil CoAsintetasa Vía de la beta oxidación Acetil CoAcarboxilasa Fibrinógeno PCR y IL-6 COX2 VCAM1 Función del producto génico Inhibición del aclaramiento de VLDL Lipólisis de lipoproteínas ricas en TG Formación de HDL, transporte reverso de colesterol Formación de HDL, transporte reverso de colesterol Eflujo celular de colesterol / formación de HDL Captación celular de ácidos grasos Activación de ácidos grasos, ésteres de acil-CoA Oxidación de ácidos grasos Síntesis de ácidos grasos Formación de coágulos Reactantes de fase aguda / inflamación Metabolismo de ácido grasos Moléculas de adhesión endotelial Expresión génica 68

GD Elikir // Uso racional de fibratos Fenofibrato, bezafibrato y ciprofibrato reducen la concentración de fibrinógeno en un 20%, los complejos trombina-antitrombina y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). Sin embargo, estos efectos fibrinolíticos positivos pueden estar contrabalanceados por un posible estado de hipercoagulabilidad que resulta del aumento observado en los niveles de homocisteína con fenofibrato (DAIS, FIELD) y en menor medida con bezafibrato y gemfibrozil. El resultado neto es variable dependiendo del fibrato, pero existe un exceso, pequeño aunque significativo, del riesgo de enfermedad tromboembólica (TVP/EP). El mecanismo de acción que subyace al incremento de los niveles de homocisteína no está bien establecido. Los fibratos no alteran los niveles de las vitaminas determinantes ni afectan la función renal de manera tal que pudiera explicar tales incrementos. A través de los estudios en animales se cree que el efecto es mediado por acción de los PPAR-alfa. Finalmente, estudios experimentales han confirmado que fenofibrato puede limitar la esteatosis hepática asociada con la dieta rica en grasas, la DM2 y la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad y, junto con clofibrato, reducir los niveles de uricemia, probablemente por competición a nivel de la excreción renal. Farmacocinética En la tabla 4 se resumen las principales características farmacocinéticas de los fibratos. Si bien todos los agentes de este grupo tienen propiedades similares, a lo largo de los diferentes apartados, especialmente en el de efectos adversos, se destacan algunas características diferenciales de relevancia clínica que diferencian a cada uno de los miembros de este grupo. Es de notar que debido a que la absorción del fenofibrato resulta incompleta se han desarrollado diferentes formas farmacéuticas a los fines de mejorar esta propiedad. Así, se encuentran disponibles en el mercado diferentes sales y formulaciones de este compuesto (micronizado, ultramicronizado, fenofibrato de colina, ácido fenofíbrico, etc.). De todas maneras, las diferentes dosis (en mg) de cada forma garantizan que las concentraciones plasmáticas obtenidas del principio activo (ácido fenofíbrico) sean prácticamente las mismas: - Fenofibrato de liberación prolongada Tabla 3 Efectos extralipídicos (pleiotrópicos) de los fibratos - Reducción de la expresión de la endotelina 1, potente vasoconstrictor, lo cual determina una mejoría de la función endotelial. - Reducción de la expresión de citoquinas, especialmente de interleuquina 1 e interleuquina 6 (efecto antiinflamatorio). - Reducción de la expresión del fibrinógeno (efecto antitrombótico). - Inhibición de la transcripción de NFkB. - Aumento de la expresión de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) en las células endoteliales y de la bioactividad del óxido nítrico. - Reducción de la esteatosis hepática. - Reducción de la retinopatía diabética. - Aumento de homocisteinemia. EDITORIAL SCIENS 69

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