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C6 - GD Elikir - 3/2017

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Uso racional de fibratos

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis Recomendación Si bien es casi imposible diferenciar la colelitiasis que aparece por fibratos de la que aparece por otras causas, en sujetos de alto riesgo para enfermedad vesicular sería apropiado realizar una evaluación más profunda antes de recibir hipolipemiantes. Si aparece litiasis biliar en el curso de un tratamiento con fibratos, debe considerarse la suspensión de estos fármacos. Efectos adversos musculares y elevación de CPK Aunque raramente ocurre, los fibratos pueden causar miopatía. El mecanismo de miotoxicidad es complejo y multifactorial e involucra predisposición genética (mitocondriopatías), interacciones farmacológicas y efectos tóxicos directos. La falta de reconocimiento de este problema puede llevar a la aparición de rabdomiolisis si no se suspende el fibrato. El riesgo de una miopatía es mayor con gemfibrozil que con fenofibrato y la incidencia de este serio efecto adverso aumenta marcadamente cuando se utilizan en combinación con una estatina. Gemfibrozil utiliza la misma familia de enzimas de glucuronización que las estatinas y aumenta el área bajo la curva de la concentración plasmática de la mayoría de ellas, con excepción de fluvastatina. El gemfibrozil también inhibe CYP2C8, vía metabólica que usa cerivastatina (fuera del mercado desde 2001 justamente por rabdomiólisis fatal), rosiglitazona y repaglinida. Fenofibrato no altera significativamente la farmacocinética de las estatinas y aparece como la elección en caso de necesitar un uso combinado. El riesgo de miopatías parece incrementarse en individuos con DM, enfermedad renal o hepática, hipotiroidismo, trauma, cirugías, consumo excesivo de bebidas alcohólicas, personas ancianas, mujeres, utilización de inhibidores del metabolismo de las estatinas y ejercicio vigoroso. Recomendación En los pacientes bajo tratamiento con fibratos debe realizarse un estrecho monitoreo en busca de síntomas musculares. En caso de necesitar combinarlos con estatinas es preferible fenofibrato. Aun así, deben evitarse las dosis máximas de estatinas y su uso en aquellas condiciones que aumentan el riesgo de miopatías. Si el paciente desarrolla síntomas musculares, dolores, debilidad, calambres, debe obtenerse una determinación de CPK. Enfermedad tromboembólica e hiperhomocisteinemia Observaciones realizadas en el estudio FIELD, mostraron un incremento pequeño, aunque significativo, de los eventos tromboembólicos (TVP/EP) en los pacientes bajo tratamiento con fenofibrato. Ya hace 30 años lo mismo que fue observado con clofibrato (Estudio CDP) y los factores que estarían involucrados podrían ser la hiperhomocisteinemia y la aparición de neoplasias. Por un lado, está bien establecido que los fibratos incrementan los niveles de homocisteína aunque la relevancia clínica de este hallazgo observado con fenofibrato no es clara. En el estudio DAIS la homocisteína se incrementó 55% sin que esto disminuya los beneficios del fenofibrato en la progresión angiográfica de lesiones coronarias. Respecto del segundo factor, la observación en los primeros estudios con fibratos (WHO, HHS) de que ciertos tipos de cáncer podrían ser más frecuentes dio lugar a un profundo estudio sobre el tema y finalmente los investigadores adjudicaron este hecho al azar. Ni en VA-HIT ni en FIELD 72

GD Elikir // Uso racional de fibratos hubo un incremento significativo de patologías malignas y al momento actual no hay evidencias para sostener que los fibratos aumenten la incidencia de cáncer. Recomendación El uso de vitaminas con la intención de reducir los niveles de homocisteína no mostraron ser efectivos para la prevención de las complicaciones tromboembólicas (estudios HOPE-2 y NORVIT), por lo que es poco probable que mejoren los resultados obtenidos con fenofibrato a través de este mecanismo. Aumento del efecto de anticoagulantes orales Los fibratos interfieren con la farmacocinética de los dicumarínicos y aumentan el efecto anticoagulante. Esta combinación debe realizarse con cuidado y en caso necesario, aumentar la frecuencia de los controles hematológicos. Recomendación Está indicada la determinación de RIN al inicio del tratamiento con fibratos en pacientes bajo tratamiento anticoagulante. Se debe monitorear y adaptar la dosis para evitar complicaciones hemorrágicas. Otros Se ha descrito la aparición de alopecia, reactivación de úlcera péptica, síntomas digestivos (dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea, malestar epigástrico, dolor abdominal, flatulencia), alteración de las pruebas de función hepática, disminución de la libido, y manifestaciones alérgicas cutáneas (rash, urticaria, prurito). Menos frecuentemente, alteraciones hematológicas (leucopenia, eosinofilia, anemia, agranulocitosis), polifagia, aumento de peso corporal, arritmias cardiacas, somnolencia, fatiga, debilidad, visión borrosa, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y angioedema. Contraindicaciones - Lactancia y embarazo. - Hipersensibilidad. - Enfermedad hepática severa. - Pacientes con función renal disminuida (requiere ajuste de la dosis y evitar en la insuficiencia renal o en transplantados renales). - Antecedentes de patología biliar. - Uso concomitante de anticoagulantes orales (requiere ajuste de la dosis del anticoagulante). - Uso concomitante de sulfonilureas (requiere ajuste de la dosis del hipoglucemiante). - Asociación con estatinas (la contraindicación es absoluta para el gemfibrozil). Eficacia clínica Los fibratos se utilizaron por casi 50 años para el manejo de las dislipemias y la prevención de enfermedad cardiovascular. Su eficacia clínica fue evaluada por numerosos ensayos clínicos. En conjunto, los principales resultados de los fibratos pueden resumirse en los hallazgos de un reciente metaanálisis, que reunió los datos de 18 ensayos clínicos realizados en un total de 45 058 participantes, incluyendo 2870 eventos cardiovasculares mayores, 4552 eventos coronarios y 3880 muertes. La terapia con fibratos redujo 10% (IC 95%, 0–18%) los eventos cardiovasculares mayores (p=0,048) y 13% (IC 95%, 7–19%) los eventos coronarios (p

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