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C6 - GJ Hönig - 11/2009

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Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

LM Zieher - MC Brió //

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas involucran a la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) estarían alterados en el trastorno esquizofrénico. Los estudios de la fisiopatología de la esquizofrenia derivan en gran parte del estudio del síndrome clínico. El número y la diversidad de las características clínicas de la enfermedad hacen este acercamiento de enormes proporciones. Las alteraciones cognitivas podrían ser consideradas como el nudo de las características de la enfermedad. Al menos algunos de los signos y síntomas de la enfermedad pueden ser considerados como secundarios a los trastornos cognitivos. Las alteraciones cognitivas pueden ser identificadas en la fase prodrómica de la enfermedad y aquellos que las presentan incrementan el riesgo para desarrollar el trastorno (5, 6, 7, 8, 9, 10). Los síntomas cognitivos aparecen en forma persistente durante el curso de la enfermedad. La gravedad del deterioro cognitivo podría ser el mejor predictor de los resultados a largo plazo para el trastorno. Algunos indicios permiten enfatizar que la disfunción en los circuitos neuronales provocarían las alteraciones de las funciones cognitivas (10). La CPFD puede ser considerada el punto nodal para el análisis de los circuitos en la esquizofrenia. Los sujetos con esquizofrenia presentan un desempeño bajo en tareas cognitivas que involucran la memoria de trabajo o working memory (WM), que da cuenta de la habilidad para mantener en forma transitoria un material cognitivo, con el fin de conducirlo a una respuesta posterior. Cuando los sujetos esquizofrénicos intentan desempeñar tareas que involucran la memoria de trabajo, presentan alteraciones en la activación de la CPFDL. Los primates, durante la adolescencia, exhiben un marcado pulido de los circuitos de la CPFD. El número de sinapsis excitatorias en la CPFDL disminuye un 50% en la adolescencia, tanto en hombres como en monos. Cambios sustanciales ocurren en inputs excitatorios e inhibitorios, moduladores de las neuronas piramidales de la lámina 3 en su parte profunda en la CPFDL. La adolescencia también estaría asociada con cambios evidentes en marcadores pre y postsinápticos de la neurotransmisión GABA en el segmento inicial de la neurona piramidal; mientras que los marcadores 5HT (serotoninérgicos) en el segmento inicial de la neurona piramidal son estables (10, 11). La especificidad de estos cambios laminares producidos aumentan la probabilidad de que estos circuitos estén preferencialmente afectados en la esquizofrenia. Desde la perspectiva del análisis cerebral regional, la CPF mostró una sutil disminución de su sustancia gris en numerosos estudios de imágenes estructurales en la esquizofrenia. Observaciones post mórtem indican que la CPFD podría estar disminuida entre un 3 y un 12%, aunque estos cambios no siempre son estadísticamente significativos. En algunos estudios de espectroscopía por emisión de positrones se indica que el N acetil aspartato (NAA), un marcador de integridad neuronal y axonal, está reducido en esta región. La magnitud de los cambios en el NAA en la CPF tiene correlato con el grado de alteración en la activación de otras regiones del cerebro durante tareas que involucran la memoria de trabajo, como la corteza cingulada anterior o la corteza parietal inferior. Esto aumenta las posibilidades de que las alteraciones neuronales en la CPF puedan explicar las variaciones funcionales en los circuitos que involucran la memoria de trabajo. Otras líneas de investigación sugieren alteraciones en la conectividad sináptica en 90

GJ Hönig // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia la CPF en los esquizofrénicos. Habría una disminución de los fosfomonoésteres y un aumento en los fosfodiésteres medidos por espectroscopía usando P 31 en la CPF, que ha sido interpretado como un incremento del clivaje de los fosfolípidos de membrana, como consecuencia de una disminución del número de sinapsis y/o de alteraciones en el agonismo del receptor D1 que involucra la proteína calcyon y el aumento de la hidrólisis del fosfoinositol (10, 12). Mediante técnicas de microarrays para ADN se encontró que grupos de genes que regulan proteínas de la maquinaria secretoria presináptica estarían alterados. Se observó en la CPF de sujetos esquizofrénicos la reducción de los niveles de sinaptofisina, una proteína integral de membrana de las vesículas sinápticas. También fueron halladas alteraciones en otras proteínas presinápticas como la VAMP (10, 13). Alteraciones cognitivas en la esquizofrenia y su relación con la corteza prefrontal Sea cual fuere el grado de heterogeneidad de la cohorte para determinar qué es un caso de esquizofrenia, parte de la variabilidad en el curso de la enfermedad está determinada por la interacción del individuo afectado y un amplio despliegue de influencias interactivas personales, familiares y sociales (14, 15). En la fase premórbida de la enfermedad, el grupo de personas que desarrollan esquizofrenia retrasaron hitos de adquisición en el desarrollo del habla, de sus habilidades motoras, y han tenido dificultades conductuales y bajo coeficiente intelectual si se los compara con personas que no desarrollan la enfermedad (3, 5, 6, 7, 8, 14). Los signos premórbidos de la enfermedad son ampliamente variables y no puede ser identificado un simple “típico pródromo”. Las manifestaciones clínicas de la esquizofrenia podrían ser consecuencia de una sumatoria de factores de riesgo genéticos y medioambientales (o carencia de factores de protección medioambientales). Las anormalidades premórbidas, particularmente en los primeros años de vida, podrían ser conceptualizadas como marcadores de vulnerabilidad (3, 16, 17). Esto sería consistente con la hipótesis de múltiples factores que, en adición a factores genéticos y ambientales, conducirían a las manifestaciones premórbidas. Un daño ambiental y/o una tardía expresión genética en la vida serían necesarios para desarrollar totalmente el síndrome esquizofrénico. Con dependencia de la sumatoria de los daños tardíos, las manifestaciones tempranas podrían permanecer estables a través de la vida sin conllevar al desarrollo de patología y pueden evolucionar dentro de trastornos mentales leves como el espectro de los trastornos de personalidad esquizofrénicos, o bien, desarrollar una esquizofrenia (14, 18, 19). Aunque muchos pacientes presentan múltiples episodios psicóticos en su vida y otros presentan síntomas psicóticos continuos en el curso de su enfermedad, no se evidencian cambios en su estado cognitivo y funcional. El deterioro notado al tiempo del primer episodio raramente se reduce. La vida independiente es, lamentablemente, una excepción en los pacientes con esquizofrenia (1). Se ha notado que los pacientes ancianos con esquizofrenia que están institucionalizados, solo manifestaron una declinación de su funcionamiento cognitivo pasado el período premórbido, al mismo tiempo en que se desencadena el curso de su enfermedad. El tiempo de curso, la prevalencia y los correlatos de esta declinación no están EDITORIAL SCIENS 91

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