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C6 - GJ Hönig - 11/2009

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Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

LM Zieher - MC Brió //

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas un aumento del 12% en esquizofrénicos. Además, se registró un significativo aumento de la densidad laminar neuronal en el área 9 en todas las capas. La ausencia de alteraciones en la citoarquitectura del área de Broca (44), en los mismos cerebros en que la CPFDL (áreas 9 y 46) mostró un aumento de la densidad neuronal, sugiere que el déficit del neuropilo es una alteración específicamente regional en la esquizofrenia, e indica que la CPFDL es un blanco vulnerable del proceso patofisiológico de la esquizofrenia (34). Las alteraciones del lenguaje en la esquizofrenia van desde anormalidades sintácticas y semánticas hasta asociaciones vagas e incoherencia del discurso. Sin embargo, el área de Broca no presentó modificaciones, con lo que estas alteraciones del lenguaje no son primarias del área 44, sino que se deben a otras alteraciones que involucrarían al circuito de esta área (34). Habría una pérdida o disminución significativa de la glía en la corteza cingulada anterior (CCA) en forma bilateral. La CCA es un puente entre las estructuras límbicas y el lóbulo frontal, y provee capacidad para integrar la actividad cognitiva con la experiencia afectiva (38). Las células gliales están implicadas en gran variedad de funciones: son el sustrato celular para la migración neuronal durante el neurodesarrollo, la homeostasis iónica, la recuperación de neurotransmisores, la contribución al sistema inmune en el Sistema Nervioso Central y la neuromodulación. También se localizó una pérdida específica de la astroglía en la CPFDL. Se cree que el tratamiento antipsicótico aumentaría el número de células gliales (38). Las neuronas piramidales de la capa 3 de la CPFDL presentan una reducción en el volumen de su soma neuronal en la esquizofrenia. Estas neuronas generan una gran cantidad de las sinapsis excitatorias intrínsecas de la región. Esta reducción permite sugerir que las sinapsis producidas por los axones colaterales intrínsecos de estas neuronas estarían reducidas en número, porque el volumen somático tiende a ser correlativo con el tamaño del árbol axonal neuronal (10). En la investigación desarrollada por Glantz y Lewis se determinó la densidad de las espinas dendríticas basilares de las neuronas piramidales de la capa 3 en su parte superficial y profunda. El objetivo fue confirmar la hipótesis de que los inputs excitatorios de estas neuronas están alterados en la esquizofrenia (35). Las espinas dendríticas que funcionan como un marcador de los inputs excitatorios fueron evaluadas, a través de la impregnación con Golgi, en las neuronas piramidales de la capa 3 de la CPF (área 46) y de la corteza visual primaria (área 17) en esquizofrénicos, controles sanos y sujetos con trastornos psiquiátricos. Las espinas dendríticas de la parte profunda de la capa 3 de la CPFDL (área 46) en esquizofrénicos presentaba una disminución de la densidad de las espinas dendríticas en un 23% y un 16% en relación a los controles sanos y a los controles psiquiátricos no esquizofrénicos, respectivamente. La densidad de las espinas dendríticas en la parte superficial de la lámina 3 y en el área 17 con respecto a los controles sanos y con trastornos psiquiátricos no esquizofrénicos, no presentaban diferencias de significación. La densidad de las espinas dendríticas de la parte profunda de la lámina 3 no exhibía diferencias entre sujetos sanos y con patología psiquiátrica no esquizofrénica tratados con neurolépticos. Los datos permiten indicar que el tratamiento 108

GJ Hönig // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia farmacológico antipsicótico no produce esta alteración. Esto sería consistente con una alteración regional específica de la esquizofrenia relacionada con una disminución de los inputs córtico corticales y/o tálamocorticales excitatorios a las neuronas piramidales en lo profundo de la capa 3 (35). Las dendritas basilares de las neuronas piramidales de la parte profunda de la lámina 3 son probable blanco de los axones excitatorios de las proyecciones del núcleo mediodorsal del tálamo (NMD). El número de neuronas del NMD aparecerían disminuidas en la esquizofrenia, sumado a que los inputs excitatorios declinan durante la adolescencia en la lámina 3 sobre las neuronas piramidales, momento en el que, también, con más frecuencia se desencadena la esquizofrenia (35). Fueron estudiados esquizofrénicos crónicos contra controles sanos con impregnación Golgi para determinar el tamaño de los campos de las dendritas basilares en la capa 5 en neuronas piramidales por medio de análisis de intersección (34). Los esquizofrénicos tenían 40% menos del total de las intersecciones en el anillo por neurona que los controles. El menor tamaño del campo de las dendritas basilares fue evidenciado tanto en las ramificaciones proximales como distales. Acorde con estos resultados, estos estudios revelan un menor volumen de sustancia gris y una mayor densidad de las neuronas piramidales de las áreas 9 y 46 de la CPF que sostienen la reducción del neuropilo. Esto puede reflejar menor input tálamocortical que resulta en una disminución de la longitud dendrítica y de la densidad de las espinas dendríticas de las neuronas piramidales de la capa 3. También el input DA de las capas profundas de la corteza estaría disminuido y el blanco de estas proyecciones serían las neuronas piramidales de la capa 5, que son la fuente primaria de aferencias subcorticales y tienen un feed back colateral con las neuronas piramidales de la capa 3. La pérdida de proyecciones DA puede estar asociada en la capa 5 con una atrofia similar en la capa 3. La densidad en la capa 5 está aumentada en los esquizofrénicos (36). Existe evidencia sobre alteraciones en la conectividad intrínseca, sostenida por recientes estudios con ADN microarrays sobre la expresión de 7.000 genes en la CPFD, área 9, en personas esquizofrénicas. Alrededor de 250 grupos de genes funcionales manifestaron cambios en la expresión y entre ellos están presentes los grupos de genes que codifican proteínas involucradas en la regulación presináptica de la liberación de neurotransmisores. Estos descubrimientos podrían indicar, muy probablemente, un deterioro general en la eficacia sináptica de la CPFD en la esquizofrenia, que puede ser “primaria” a una anormalidad intrínseca de la CPFD o “secundaria” en respuesta a alteraciones de las aferencias. Los genes específicos que estarían más afectados parecen diferir entre los sujetos, y es poco probable que estos descubrimientos puedan ser explicados solamente por la reducción en el número de las sinapsis intrínsecas de la CPFD (10). La expresión del ARN de la sinaptofisina no aparece reducida en la CPFD de los esquizofrénicos; este dato sugiere que la reducción en los marcadores de la sinaptofisina en la CPFD podría tener una causa extrínseca consistente con que el ARNm de sinaptofisina está disminuido en sus niveles en áreas corticales que proyectan la CPFD. Además, estos resultados en la reducción de los niveles de la proteína sinaptofisina en el terminal de estas neuronas no han sido valorados adecuadamente (10). EDITORIAL SCIENS 109

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