Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia
LM Zieher - MC Brió //
LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas neuronas candelabro estaría disminuida. Cada neurona candelabro tiene de 200 a 400 “cartuchos”. Se puede pensar que habría menos cartuchos en la esquizofrenia, pero no es así, pues no se halló que la densidad, ni los somas de células piramidales, estuviesen disminuidos en lo profundo de la capa 3. En este estudio se encontró una disminución de la proteína GAT 1 inmurreactivo en la neurona candelabro, que podría ser primaria o secundaria a una disminución del input del NMD talámico. La disminución del GAT 1 aumentaría el GABA disponible, pero también se encontraría disminuida la expresión del GAD 67 ARNm con disminución de la expresión del GAD 67 y menor cantidad de GABA disponible, tal vez compensatoriamente (33). Usando SPECT con radioligando Iodo 123 Iomazenil, que se une con alta afinidad a la subunidad benzodiazepínica del receptor GABA A , no se encontraron diferencias globales en relación a la unión a receptores benzodiazepínicos entre esquizofrénicos y controles sanos. Sí se encontró una correlación entre la gravedad de los síntomas esquizofrénicos y la unión de I 123 Iomazenil a receptor benzodiazepínico (41). Los síntomas positivos se correlacionaron en forma inversa con la unión a receptor BZD en la corteza temporal medial izquierda. Los síntomas negativos se correlacionaron en forma inversa a la unión del receptor BZD en la corteza frontal medial, lo que sugiere que la alteración del tono gabaérgico en estas áreas puede contribuir a la aparición de síntomas esquizofrénicos (41). La alteración metabólica del GABA y del glutamato en la CPFDL tiene implicancias controvertidas. Se evaluaron las actividades de nuevas enzimas metabólicas asociadas con GABA y glutamato en la CPFDL de esquizofrénicos ancianos en relación a ancianos sanos, mediante el análisis de la glutamina sintetiza, el glutamato deshidrogenasa, la alfa cetoglutarato deshidrogenasa, la glutaminasa activada por fosfato, la alanina aminotransferasa, el aspartato aminotransferasa, la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD), la gaba transaminasa y la succinil semialdheido deshidrogenasa. La actividad de la GAD estaba aumentada al doble en los esquizofrénicos, y la actividad de la glutaminasa activada por fosfato estaba aumentada cuatro veces en los esquizofrénicos (42). Esto no fue observado en pacientes con Alzheimer (42). El resto de las enzimas no presentaban diferencias significativas entre los grupos controles. También se evaluó, además de la CPFDL, el área 17 de la corteza occipital. La actividad de la glutaminasa activada por fosfato (principal enzima responsable de la conversión de glutamina glutamato) fue significativamente superior en la CPFDL de los esquizofrénicos pero no en la corteza occipital. La actividad de la glutaminasa activada por fosfato fue completamente inhibida por la 6diazo-5oxo-L-NOR leucina, lo que indica la especificidad de la valoración que provino de esta enzima mitocondrial específica activada por fosfato. La actividad de la GAD fue superior en casi dos veces en la CPFDL. Con respecto a la actividad de la GAD 65 y 67 , dos isoformas de la enzima, los ARNm y los estudios genéticos de microarrays mostraron un aumento en la CPFD en esquizofrénicos (42). La mayor actividad de la glutaminasa activada por fosfato podría reflejar una regulación compensatoria hacia arriba (up regulation) de los mecanismos sintéticos para la conversión de glutamina a glutamato análogo a la mayor actividad de la tiroxina hidroxilasa compensatoria encontrada en estados hipodopaminérgicos. Esto corres- 114
GJHönig // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia pondería a la idea de un funcionamiento anómalo sinérgico tanto hipodopaminérgico como hipoglutamatérgico en la esquizofrenia (42). Los datos presentados son consistentes con la hipótesis de que la esquizofrenia está asociada con anormalidades en la proyección del NMD a la CPF. Las conexiones entre la CPF y el NMD son recíprocas, donde una alteración tálamocortical es paralela a otra en las proyecciones corticotalámicas. Las neuronas piramidales de las capas 5 y 6 son la principal fuente de las proyecciones corticotalámicas y no se encontró evidencia de disminución de tamaño o número de ellas en la esquizofrenia, salvo en un estudio en que se halló disminución en la densidad neuronal en la capa 6 CPF. Se encontró, además, disminución en las ramificaciones proximales y distales de las neuronas piramidales de la capa 5 que es fuente del input DA del área tegmetal ventral (10, 36). También hay evidencia de una disminución de las proyecciones dopaminérgicas del área tegmetal ventral en la CPFDL. La reducción de la densidad de los axones DA fue observada selectivamente en la capa 6 de la CPF área 9 en sujetos esquizofrénicos (10). Las espinas dendríticas y los tallos dendríticos de las células piramidales son el principal blanco de los axones terminales DA en la capa 6 y la capa 5. La DA tiene un papel crítico en la regulación de la influencia de otros inputs en la actividad de las células piramidales (10). Un cambio en la neurotransmisión DA en la capa 6 y la capa 5 de la CPF podría reflejar un cambio en la modulación del feed back (retroalimentación) corticotalámica en respuesta a un impulso (drive) tálamocortical anormal (37). La reducción de las espinas dendríticas de las neuronas piramidales en lo profundo de la capa 3 no fue encontrado en sujetos con depresión mayor. Tampoco la reducción de la densidad de la inmunorreactividad del GAT1 en el axón de las células en candelabro en sujetos no psicóticos (33). Estas alteraciones en circuitos tálamo prefrontales no son atribuibles al tratamiento con antipsicóticos. Luego de la CPF, la formación del hipocampo fue la región más estudiada en la esquizofrenia. Múltiples estudios por imagen y post mórtem mostraron una ligera reducción bilateral en el volumen de la formación del hipocampo; observaciones in vivo con espectroscopía con emisión de protones encontraron reducción del N acetil aspartato en el hipocampo. Aunque los informes iniciales de desorganización o falta de concordancia de las neuronas de las capas superficiales de las adyacencias de la corteza entorrinal han sido ampliamente citados, estas observaciones no fueron replicadas en otros estudios. La reducción del volumen del hipocampo parecería no deberse a la disminución en el número de neuronas, aunque sí al tamaño del cuerpo neuronal. Esto sería concordante con la disminución del ARNm para sinaptofisina, marcadores presinápticos y dendríticos, como proteínas asociadas a microtúbulos en algunas subdivisiones del hipocampo. Estas observaciones serían similares a las halladas en la CPFD en la esquizofrenia (10). Estudios en ratas indican que una lesión en la CPF aparece en la pospubertad luego de una lesión perinatal en el hipocampo (39, 40). Estudios en primates muestran que el “podado” en la adolescencia estaría relacionado con las sinapsis excitatorias pero no con las inhibitorias, y su target son las espinas dendríticas de las células piramidales. En la capa 3 de la CPFD, las ter- EDITORIAL SCIENS 115
