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C6 - GJ Hönig - 11/2009

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Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

LM Zieher - MC Brió //

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas La Nrg1 es esencial en la direccionalización de la mielinización de los nervios periféricos y la alteración de la señalización ErbB en los oligodendrocitos trastoca la mielinización de los axones centrales y desregula ampliamente la señalización dopaminérgica. Además, regula la migración tangencial de las interneuronas GABAérgicas durante el neurodesarrollo temprano. Existen modelos de ratones adultos sin expresión neuronal de ErbB4 o heterocigotos con alteración del Nrg1 tipo III que presentan deficiencia en la población de interneuronas corticales. Estudios in vitro de respuesta a corto plazo de neuronas cerebelares y cerebrales, la aplicación de Nrg1 recombinante produjo expresión de receptor GABA-A por regulación transcripcional y modulación presináptica de la liberación de GABA (43). En el desarrollo temprano la señalización Nrg1-ErbB es importante para la migración radial y la diferenciación de las neuronas piramidales y para el direccionamiento de las proyecciones glutamatérgicas del tálamo dorsal a la neocorteza (43, 44). Hay una significativa reducción en los niveles de ARN AKT1 en la CPF de los esquizofrénicos consistente con la disminución de la proteína AKT1 en estudios de tejido post mórten. La disminución de AKT1 en el estudio de Thiselton y colaboradores fue evidente en la CPFDL, tanto en los cerebros de esquizofrénicos como en bipolares pero no en los controles sanos. No fue encontrada esta diferencia en la proteína AKT2 ni en la AKT3. La vía de traducción de señal fosfatidil inositol 3 kinasa (PIK)-AKT es crítica en la sobrevida y el crecimiento celular. El gen candidato DTNBP1 (Distrobrevin Binding Proteín 1) que influye en la señal AKT que promueve viabilidad neuronal, ha sido implicado tanto en el trastorno bipolar como en la esquizofrenia. Tanto el litio como la clozapina; y probablemente el ácido valproico, aumentarían la señalización AKT. La AKT es instrumental en la transmisión dopaminérgica normal y en la expresión de conductas asociadas con la DA. Variantes en la secuencia de ADN AKT1 fueron asociadas en el trastorno bipolar en el cromosoma 14q32 y también en la esquizofrenia. AKT1 es una serina/treonina kinasa que con AKT2 y AKT3 integran la vía de traducción de señal que, junto a PI3K y GSK3b (glucógeno sintetasa finasa 3 Beta), regulan funciones como el metabolismo de nutrientes, la regulación transcripcional, el crecimiento y la sobrevida celular. La AKT1, la AKT2 y la AKT3 son codificadas por genes diferentes. La AKT1 es altamente expresada en el cerebro. Está involucrada en la sobrevida neuronal, el neurodesarrollo y, por la regulación GABA A , media la inhibición sináptica regulando la excitabilidad y la plasticidad neuronal, sobre todo por la modulación glutamatérgica ejercida por la modulación GABA A y la memoria de trabajo. La AKT1 suprime la apoptosis de manera independiente a la transcripción. El estudio de Emamian y colaboradores proveyó líneas convergentes de evidencia en relación a la vinculación entre la señalización AKT y la esquizofrenia. Variantes de ADN que contienen el gen de la AKT fueron asociadas en 268 familias europeas con esquizofrenia (Irish Study of High Density Schizophrenia Families). Estudios en otras poblaciones replicaron los hallazgos, pero otros no. Estudios funcionales sugieren que el defecto en la señalización PI3K-AKT en los 118

GJ Hönig // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia esquizofrénicos podría ser debida a una disminución en la expresión de DTNBP1 que sostendría la viabilidad neuronal a través de los efectos neurotróficos de la vía AKT. Estas alteraciones de señalización podrían producir una vulnerabilidad de largo plazo para producir enfermedades mentales (45). La determinación del total de la composición de los ácidos grasos de la corteza órbitofrontal (COF), área 10 de Brodmann, en tejido post mórtem, de esquizofrénicos libres de droga y otros tratados con antipsicóticos, en relación a controles sanos, dio como resultado una disminución de DHA, ácido decosa hexanoico, en un 20%, y un aumento del ácido vacénico, VA, en un 12%. El DHA (22:6n-3) es el principal ácido graso poliinsaturado omega-3 del cerebro de los mamíferos, constituye alrededor del 15% del total. El ácido araquidónico (AA, 20:4n-6) es el principal ácido graso poliinsaturado omega-6 y constituye el 10% del total. Ambos se acumulan preferentemente en la membrana sináptica donde ejercen efectos opuestos en la proteín kinasa C (PKC). El DHA inhibe y el AA y el ácido oleico (OA) estimulan, en estudios in vitro, la PKC que es la principal señal de transcripción molecular que activan los receptores acoplados a los fosfatidil inositoles. Los mamíferos no sintetizan de novo los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 ó 6 y son enteramente dependientes de la dieta para mantener correctas concentraciones tanto centrales como periféricas. Se sugirió que deficiencias en la dieta de ácidos grasos omega-3 podrían incrementar la gravedad de la sintomatología en los esquizofrénicos. Pacientes con primer episodio esquizofrénico libres de drogas presentaban en las membranas de sus glóbulos rojos déficits de ácidos grasos omega-3 y 6, lo que sugiere que estas deficiencias precederían la aparición del episodio. Tanto las concentraciones de DHA como de AA se normalizaban con el tratamiento crónico de antipsicóticos, coincidiendo con la mejoría sintomática. El déficit en COF de DHA y AA y la elevación del ácido oleico (OA 18:1-9) y del ácido vacénico (VA 18:1n-7), ambos monoinsaturados, es mayor en pacientes libres de tratamiento antipsicótico, pero es menor con típicos y mucho menor, aún, con atípicos. Los antipsicóticos presentan alta afinidad antagonista por los receptores D2 y/o 5HT2a/c, ambos están acoplados a la fosfolipasa A2 (PLA2), que media el clivage en membrana de AA de manera calcio dependiente y de DHA de manera calcio independiente. Los pacientes varones presentan mayores déficits que las mujeres. La conversión de ácido a linolénico a DHA es regulado por estrógenos, y se han encontrado niveles disminuidos de estrógenos en varones en su primer episodio psicótico. En contraste, el déficit de DHA en COF es mayor en mujeres que en varones con depresión monopolar, en relación a controles sanos. Estos déficits podrían ser primarios o consecuencia de otras alteraciones fisiopatológicas que determinarían la enfermedad (46). Importancia de la dopamina en la neurofisiopatología de la CPF Estrés y actividad de la neurona DA y su relación con la CPF Un estímulo estresante produce un mayor incremento de los niveles de dopamina en la corteza prefrontal con notables pocos cambios en la región estriatal límbica y dorsal. La lesión en la amígdala (Ag) tiende a bloquear el incremento de DA inducido por el estrés en la CPF. EDITORIAL SCIENS 119

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