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C6 - GJ Hönig - 11/2009

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Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

LM Zieher - MC Brió //

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas laciones anormales entre la CPF y las áreas témporo-límbicas. Weinberger y colaboradores encontraron en gemelos monocigotas discordantes para la esquizofrenia una relación inversa entre el volumen del hipocampo (variable estructural con que mejor diferencia al gemelo enfermo) y el grado de activación de la CPFDL durante procesos cognitivos prefrontales (variable fisiológica mejor diferenciada en los gemelos). Esto sugiere que las alteraciones de la conectividad límbica–neocortical sería consistente pero no confirmatorio de una alteración en el neurodesarrollo. Se sugirió que un desarrollo o una plasticidad anormales de la conectividad del hipocampo afectaría el desarrollo y la función de la CPF o, alternativamente, que ambas regiones sean puestas en riesgo por el mismo mecanismo patológico. Meyer – Lindenberg y colaborares pusieron en evidencia una alteración en la conectividad funcional en la esquizofrenia caracterizada por una hipofrontalidad y un incremento de la actividad témporo–hipocampal y del cerebelo (53). Mediante evaluaciones de fluencia verbal y PET apareció mayor diferencia de activación entre sujetos normales y esquizofrénicos. La activación prefrontal y cortical no estaba acoplada en normales y no presentaba el mismo patrón en pacientes. Se encontraron alteraciones en la interconexión neuronal entre las regiones frontales, así como entre la corteza frontal y temporal en esquizofrénicos en tareas de procesamiento semántico en estudios que utilizaron modelos ecuacionales estructurales (53). Según Anderson, el compromiso de la conectividad entre las regiones prefrontales, algunos núcleos talámicos y el cerebelo serian la causa fundamental del déficit cognitivo en la esquizofrenia (24, 53). La evidencia en imágenes funcionales cerebrales es consistente con la noción de que la esquizofrenia involucra una alteración en las interacciones neuronales y muchas de las características de la esquizofrenia pueden ser vistas como una disfunción en circuitos interregionales; en donde la CPF podría desempeñar un papel especial. Desde 1974, Ingvar y Franzen vincularon la hipofrontalidad del flujo cerebral regional con retraimiento, inactividad, aislamiento social y baja capacidad para conseguir un objetivo en los pacientes. La disfunción del lóbulo frontal es consistentemente relacionada frecuentemente con síntomas negativos y déficits cognitivos, en particular, las funciones ejecutivas y la memoria de trabajo (53). A esquizofrénicos y esquizoafectivos libres de tratamiento por más de dos semanas, comparados con voluntarios sanos, se les aplicó una prueba seriada de aprendizaje verbal (análoga al California Verbal Learning Test) mientras se les realizaba una tomografía por emisión de positrones (PET) con [18F] fluoro desoxiglucosa, luego se les realizó una resonancia magnética (RM). Se encontró mayores índices metabólicos relativos en la sustancia blanca frontal, el cuerpo calloso, el fascículo longitudinal superior y en el núcleo de sustancia blanca del lóbulo temporal. Estos índices eran más pronunciados en el centro de los grandes tractos de sustancia blanca, especialmente en las partes frontales del cerebro y en la cápsula interna. También presentaron un metabolismo relativo de glucosa significativamente menor los lóbulos frontal y temporal, el núcleo caudado, la circunvolución cingulada y el núcleo dorsomedial del tálamo. La prueba seriada de aprendizaje verbal se utiliza para medir memoria de trabajo y 130

GJ Hönig // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia memoria a largo plazo. Se han encontrado alteraciones de cantidad, distribución e integridad estructural de los oligodendrocitos de la sustancia blanca en la CPF de esquizofrénicos. El empaquetamiento más apretado de los axones, la poca presencia de agua entre los axones y/o la disminución del volumen celular de los oligodendrocitos, son factores que podrían vincularse con los índices metabólicos mayores (54). Se evaluaron a esquizofrénicos a los que se les midió por resonancia magnética espectroscópica H1 (1H RMS) niveles de glutatión (GSH) en la corteza frontalmedial posterior (CFMP), que no difirieron de los controles sanos, pero en donde hubo una significativa correlación negativa entre los niveles de GSH y la gravedad de la sintomatología negativa en los pacientes. La CFMP está conformada por dos partes funcionalmente distintas, una superior que incluye las áreas 8 y 9 de Brodmann, y una inferior que comprende parte de la corteza cingulada anterior, áreas de Brodmann 24 y 32. El GSH desempeña un papel principal en la modulación de los sitios sensibles a la reducción en los receptores NMDA. En la escala SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms) se evidenció una correlación significativa negativa para cuatro de las cinco subescalas, en aplanamiento afectivo, alogia, apatía y anhedoniaasociabilidad, pero no en dificultades de atención. Esto se correlacionó con la subescala para síntomas negativos de la BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) pero no con la BPRS total o con la BPRS para síntomas positivos (55). Efectos del tratamiento antipsicótico Seguimientos longitudinales mostraron que la hipofunción cortical en pacientes crónicos es marcadamente estable en el tiempo y no resulta modificada por el largo tratamiento con antipsicóticos. Las anormalidades funcionales prefrontales vistas en la esquizofrenia no fueron observadas en otras enfermedades que también precisan tratamiento con neurolépticos, como la enfermedad de Huntington. En estudios con gemelos monocigotas concordantes para la esquizofrenia, pero que difieren en su historia de ingesta de neurolépticos, se encontró que la mayoría de los gemelos con menor exposición a neurolépticos tenían mayor hipofrontalidad. Estudios que examinaron el metabolismo o el flujo sanguíneo cerebral en pacientes medicados y no medicados no mostraron diferencias significativas (22, 53). Se encontraron alteraciones funcionales del lóbulo frontal en parientes de primer grado de pacientes esquizofrénicos, que nunca fueron tratados con neurolépticos u hospitalizados y pacientes jóvenes que nunca habían recibido neurolépticos (9, 53). Es indiscutible que los pacientes esquizofrénicos responden en forma deficiente a las tareas cognitivas que ponen en juego la patofisiologia prefrontal, WCST (Wisconsin card sorting test), el N back test, la Torre de Londres y otros. Distintos estudios encontraron una correlación significativa entre la actividad neural prefrontal y la función cognitiva, sugiriendo que estas dos variables están paradigmáticamente vinculadas. La patofisiologia prefrontal no puede ser considerada como un epifenómeno patognomónico. Una performance cognitiva exigua no produce por sí misma un cuadro psicopatológico esquizofrénico. Rendimientos insuficientes fueron reportados en pacientes con Huntington y ancianos normales. Pacientes a quienes se les tomó el WCST mostraron menor rendi- EDITORIAL SCIENS 131

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