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C7 - E Zaidel - 12/2015

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Mecanismos biológicos y adaptativos del miocardio en la insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular y su modulación farmacológica

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular las fibras del nodo sinusal y del nodo AV. Sin embargo, la sobrecarga de calcio intracelular se asocia con posdespolarizaciones y riesgo de arritmia ventricular, siendo un efecto adverso no tan infrecuente –y casi patognomónico– la taquicardia ventricular bidireccional. Los primeros estudios que se realizaron para describir la acción de la Na+K+ATPasa utilizaban como agonista el digitálico ouabaína, el cual no se encuentra comercialmente disponible. Actualmente dada la vida media prolongada de la mayoría de los digitálicos y el requerimiento de dosis de carga, se utiliza la digoxina como droga patrón. Si bien es aceptado que en pacientes con insuficiencia cardiaca en ritmo sinusal reduce la tasa de hospitalizaciones de acuerdo con el estudio DIG, y esto se plasma en las recomendaciones de las guías de terapéutica americanas y europeas, es controversial su efecto sobre la mortalidad, ya que análisis de diferentes estudios, en pacientes con fibrilación auricular y en ritmo sinusal, han evidenciado resultados opuestos, probablemente porque ninguno de ellos tuvo en cuenta el tiempo de uso de digoxina, los fármacos concomitantes, los niveles de potasemia, ni los valores de digoxinemia. Es la opinión personal del autor que la digoxina es potencialmente beneficiosa, y probablemente habría que implementar en forma sistemática el uso de dosis menores a las actualmente comercializadas para generar un beneficio a nivel poblacional con menor tasa de desarrollo de efectos adversos. Istaroxime es una molécula no digitálica que también inhibe la Na+K+ ATPasa, pero posee un potencial arritmogénico menor. Además genera un desacople entre fosfolamban y SERCA2a, estimulando esta última el influjo de calcio hacia el retículo sarcoplasmático, por lo que se trataría de una molécula que favorece tanto el inotropismo como el lusitropismo. Un ensayo clínico en fase 2 demostró la seguridad y eficacia de istaroxime administrado vía oral en pacientes con disfunción ventricular severa. Sensibilizadores al calcio En la evolución del tratamiento inotrópico Tabla 1 Crónica Normo - hipertensión Retrógada Izquierda Función ventricular preservada “De novo” Síntomas Estadios Etiológica Anatómica Descompensante Distintas maneras de clasificar a la insuficiencia cardiaca Aguda descompensada Hipotensión Anterógrada Derecha Función ventricular deteriorada Reinternaciones Clase funcional I a IV (HYHA) A a D Isquémica, hipertensiva, valvular, etc. Hipertrofia, dilatación, restricción Infecciones, dieta, medicación, etc. 104

E Zaidel // Mecanismos biológicos y adaptativos del miocardio en la insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular y su modulación farmacológica se desarrollaron moléculas que provocan un aumento de la eficacia inotrópica actuando en la interacción troponina C-calcio, siendo el levosimendán el representante del grupo que se encuentra actualmente disponible y que ha demostrado seguridad y efectividad en diferentes ensayos clínicos. Además de dicho mecanismo de acción, provoca una vasodilatación directa por apertura de canales de potasio vasculares (por eso se los llama “ino-dilatadores”). El efecto del levosimendán tras una infusión continua de 24 hs genera un efecto inotrópico hasta 7 días. Pimobendan es un fármaco de administración oral que genera sensibilización al calcio e inhibición de la fosfodiesterasa 3 en simultáneo. El mecanismo intrínseco del efecto inotrópico de los sensibilizadores al calcio aún no se ha dilucidado completamente, dado que existen diversas teorías y modelos experimentales de unión actinomiosínica, modificaciones en la troponina C y en la tropomiosina. Uno de los modelos más aceptados actualmente, es el siguiente: luego de la unión del calcio con la troponina C, se incrementa la constante de conversión de puentes cruzados actinomiosínicos en estado débil hacia estado fuerte, y se disminuye la constante de conversión inversa, permaneciendo los puentes cruzados en un estado de unión fuerte durante mayor tiempo. El efecto de los sensibilizadores también produce una mayor fuerza de contracción con menores concentraciones de calcio intracelular. Dado que estos fármacos no provocan aumento del calcio intracelular, es improbable que se generen las posdespolarizaciones que son tan comunes con los inotrópicos agonistas beta, digitálicos, e inhibidores de fosfodiestera. Los ensayos clínicos y metaanálisis con levosimendán han demostrado beneficios neutros en mortalidad, pero superioridad con respecto a la dobutamina. Estimulantes directos de miosina El omecamtiv mecarbil es un estimulante directo de miosina. Logra un cambio conformacional de la misma desfosforilando el ADP, con lo cual aumenta la afinidad por la actina. Provoca consiguientemente aumento de duración de la sístole y del volumen sistólico, sin afectar el ciclo del calciointracelular, el consumo de oxígeno, ni las propiedades eléctricas de membrana. A dosis crecientes presenta mejoría en la fracción de eyección y descenso de la frecuencia cardiaca. Dadores de nitroxilos Los nitroxilos son formas reducidas y protonadas del óxido nítrico, que producen un efecto inotrópico sin aumento en el consumo de oxígeno. Aumentan la sensibilidad del miofilamento al calcio y modifican el ciclo del calcio en el retículo sarcoplásmico. CXL 1020 es un dador de nitroxilos que evidenció mejorías en la función ventricular izquierda en perros con IC avanzada, encontrándose en investigación en humanos actualmente. Conclusiones En este capítulo se describió la relevancia que tiene la IC a nivel mundial, los mecanismos que llevan a la disfunción ventricular, y se realizó una revisión del abordaje farmacológico del sistema adrenérgico a través de beta bloqueantes, antagonistas de los autoanticuerpos, agonistas beta, así como de los fármacos inotrópicos que actúan a nivel intracelular que se encuentran actualmente disponibles o en fase de investigación clínica. EDITORIAL SCIENS 105

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