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C7 - E Zaidel - 12/2015

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Mecanismos biológicos y adaptativos del miocardio en la insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular y su modulación farmacológica

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular Etiología En países occidentales la etiología más común de daño miocárdico es la llamada “isquémico-necrótica”, secundaria a oclusiones agudas o crónicas de las arterias coronarias epicárdicas, que pueden generar áreas con menor irrigación pero con miocardiocitos viables, o zonas con adelgazamiento y fibrosis de la pared con daño irreversible. La siguiente causa de insuficiencia cardiaca es la secundaria a hipertensión arterial crónica, que en general se manifiesta con síntomas de IC provocados por la hipertrofia ventricular y el subsiguiente aumento en la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo con aumento de la presión capilar pulmonar y edema alveolar. En algunos casos la falta de control de esta noxa sostenida en el tiempo provoca una claudicación de los mecanismos adaptativos presentándose como una miocardiopatía dilatada. Otra causa de insuficiencia cardiaca es la secundaria a valvulopatías significativas siendo frecuentemente la estenosis aórtica o la insuficiencia mitral las responsables. En estos casos el pronóstico suele relacionarse con el tiempo de evolución, el grado de severidad y la intervención quirúrgica más que por la evolución de la IC. En diferentes registros se describen causas menos frecuentes como infecciones (chagas, miocarditis viral, dengue, HIV), exposición a tóxicos (alcohol, cocaína, quimioterápicos), exposición a frecuencia cardiaca elevada persistente (taquimiocardiopatía), o mutaciones genéticas en sus formas hipertrófica, restrictiva o dilatada. Clasificación y objetivos terapéuticos Las formas de presentación y sus clasificaciones se encuentran en constante revisión. Habitualmente se diferencia la insuficiencia cardiaca crónica de la aguda descompensada por la presencia de normohipertensión o de hipotensión, si la clínica predominante es de congestión retrógrada (izquierda o derecha), o si es anterógrada (signos de hipoperfusión orgánica – shock cardiogénico). Para jerarquizar el pronóstico adverso de esta patología y homologarlo con las neoplasias (ya que presentan simi- Si bien los objetivos terapéuticos “fisiopatológicos” son los previamente descriptos, los objetivos finales deseados son la reducción de la mortalidad y de las hospitalizaciones, y mejoría rápida de los síntomas. Existen actualmente problemas en la definición de los puntos finales en los ensayos clínicos de los fármacos en desarrollo, tanto en IC aguda como crónica. Por un lado, el punto final de “muerte o rehospitalización” provoca un sesgo ya que los métodos estadísticos excluyen del seguimiento al paciente que tuvo el primer evento del seguimiento. Además existe variabilidad significativa en el tratamiento y criterio de hospitalización de la IC en diferentes regiones del mundo, así como en los días de internación. En los ensayos clínicos actuales de IC aguda se consideran como puntos finales escalas de disnea (que pueden ser subjetivas y acarrean sesgo de recuerdo o de inducción), y de “empeoramiento” de la insuficiencia cardiaca (cuando se requiere escalar el tratamiento con dosis crecientes de diuréticos o inicio de soporte inotrópico y respiratorio), así como puntos finales“renales” como volumen urinario, variación de los niveles de creatinina, cistatina C, n-GAL, urea o de la tasa de filtrado glomerular. 96

E Zaidel // Mecanismos biológicos y adaptativos del miocardio en la insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular y su modulación farmacológica Figura 1 lar mortalidad), la sociedad americana de cardiología la ha clasificado en estadíos del A al D. Desde estudios fisiológicos con varias décadas de antigüedad sabemos que el volumen de sangre que expulsa el ventrículo izquierdo no depende únicamente del estado del aparato contráctil, sino de otros factores como las condiciones de carga (Ley de Frank-Starling). La hipótesis “cardiorenal” inicial que explicaba la fisiopatología y el manejo de la insuficiencia cardiaca con digitálicos y diuréticos ha dado lugar en la década del ochenta a la hipótesis “hemodinámica”, donde deben manejarse la precarga y la poscarga, además del inotropismo; en la década de los noventa a la hipótesis “neurohumoral” donde el manejo de diversos mecanismos neuroendócrinos compensadores y perjudiciales a la vez se hace perentorio, y más recientemente una etapa “biomecánica” donde diversas intervenciones (farmacológicas y dispositivos) conducen a evitar el remodelado (Figura 1). En pacientes con IC crónica también se ha planteado recientemente también optimizar la frecuencia cardiaca demostrando que los pacientes con mayor frecuencia cardiaca tienen más activación neurohumoral y peor pronóstico. El soporte respiratorio y renal que en muchas ocasiones es necesario en contexto de IC aguda descompensada, excede a los objetivos de este capítulo, pero son herramientas fundamentales en la terapéutica del paciente hospitalizado. A pesar de los avances en fármacos para el tratamiento de la IC descompensada, la mortalidad intrahospitalaria de la misma permanece elevada, siendo de aproximadamente 10% de acuerdo con los diferentes registros internacionales, independientemente de la fracción de eyección. Mecanismos adaptativos del miocardio insuficiente Una vez instalada la noxa miocárdica, entran en juego diversos mecanismos adaptativos con el fin de mantener una perfusión orgánica adecuada. Sin embargo, algunos de estos mecanismos sostenidos en el tiempo pueden provocar mayor daño. Los EDITORIAL SCIENS 97

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