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C7 - E Zaidel - 12/2015

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Mecanismos biológicos y adaptativos del miocardio en la insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular y su modulación farmacológica

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular intracelular e induce o reprime la expresión de ciertos genes que codifican, por ejemplo, proteínas que forman canales de membrana como la bomba Na+K+AT Pasa a nivel de la cara basolateral del túbulo renal, y los antiportes H+K+ y Na+K+ en las células accesorias y principales del túbulo colector. Se ha demostrado que puede inducir también la expresión de proteínas de la subunidad alfa del canal de potasio Ikr (canal HERG Human - ether - a - go - go - related gene, KCNH2), atribuyéndole un potencial riesgo proarrítmico así como un efecto antiarrítmico a los inhibidores de la aldosterona (espironolactona, eplerenona). Se ha descripto en pacientes con insuficiencia cardiaca un fenómeno llamado “escape de aldosterona”, ya que la angiotensina II no es el único gatillo para su liberación, sino que los elevados niveles de ACTH, así como la hiperkalemia, provocan liberación de aldosterona. Un efector final de la vía del SRAA es la estimulación de la síntesis y secreción de endotelinas, potentes vasoconstrictores (que se desarrollará en el capítulo próximo). La fibrosis intersticial en el nivel miocárdico es uno de los determinantes de la rigidez (responsable parcialmente de la alteración en la relajación, falla diastólica), y de la alteración macroestructural con alteración de los movimientos contráctiles habituales del ventrículo izquierdo (punta a base, septum pared posterior, y torsión). A nivel auricular ocurre un fenómeno similar, predisponiendo a la génesis de la fibrilación auricular, presente hasta en un tercio de los pacientes con IC crónica. Es por estos motivos que la fibrosis es un punto subrogante objetivo de la terapéutica de la IC. Los inhibidores del SRAA-endotelina, poseen efectos antifibróticos, generando efectos benéficos a largo plazo, que se traducen en reducción de arritmias, mejora en los parámetros hemodinámicos, reducción de hospitalizaciones y de mortalidad. Péptidos natriuréticos-acuaréticos En respuesta al estiramiento y la sobrecarga sistólica se liberan desde miocardiocitos especializados en la síntesis hormonal los péptidos ANP (factor natriurético auricular) y BNP (péptido natriurético cerebral, liberado desde el ventrículo izquierdo), así Figura 3 Estructura química de los péptidos natriuréticos. Como se ve comparten varias secuencias de aminoácidos. Además de los graficados, el nTproBNP es un péptido precursos del BNP. El CDNP es un producto sintético de fusión entre el CNP y el DNP (que no se encuentra en humanos, sino en veneno de serpientes dendropapsis). Adaptado de Dan Med J 2012;59:B4469 100

E Zaidel // Mecanismos biológicos y adaptativos del miocardio en la insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular y su modulación farmacológica como el propéptido NTproBNP (extremo amino terminal). Desde el endotelio vascular se libera CNP, y a nivel tubular renal urodilatina (CDD/ANP).Todos estos poseen efecto vasodilatador y natriurético, siendo sus análogos (o los inhibidores de su degradación) potenciales targets terapéuticos en la IC, que serán descriptos en el capítulo próximo. Homeostasis del calcio El ciclo del calcio intracelular cumple un rol fundamental en los procesos de contracción y relajación miocárdica y también vascular. En el corazón, las concentraciones habituales de calcio libre dentro del miocardiocito son bajas, encontrándose este catión divalente tanto en el espacio extracelular como acumulado dentro del retículo sarcoplasmático. Luego de la despolarización con activación eléctrica de la membrana celular, incrementan las concentraciones de calcio intracelular, provocando que el antiporte 3Na+1Ca++ funcione inversamente, extrayendo el exceso de sodio hacia el espacio extracelular, e incrementando gradualmente las concentraciones de calcio (acople excitación-contracción). Esos incrementos de calcio intracelular provocan a través del canal/receptor de rianodina (RyR) la salida brusca del calcio acumulado en el retículo, y este es el que se une a la troponina C, generando un cambio conformacional en la tropomiosina, con lo que los entrecruzamientos actinomiosínicos se hacen más fuertes. Este efecto es modulado fisiológicamente por adrenalina, de la siguiente manera, como se describe en el capítulo anterior: adrenalina → receptor beta → proteína Gs → Adenilatociclasa → AMPcíclico → Proteínquinasa C → Fosforilación y activación de canales de calcio tipo L de la membrana externa y del canal de calcio RyR de la membrana del retículo sarcoplasmático. Como se describe en el capítulo de disfunción diastólica, la relajación es un fenómenoactivo. Por un lado, el calcio sale hacia el espacio extracelular a través de canales de membrana ATP dependientes, y por el otro, se reinternaliza hacia el retículo sarcoplásmico a través de la Ca++ATPasa- 2a del retículo (SERCA2a), siendo este mecanismo modulado por fosfolamban. Fosfolamban (en su estado fosforilado) estimula SERCA2a. Ciertos mediadores como la PP1 (proteín fosfatasa tipo 1) desfosforilan a fosfolamban, impidiendo la reinternalización del calcio hacia el retículo. Se ha evidenciado en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica que existe una sobreexpresión de PP1, siendo este uno de los mecanismos propuestos de la falla diastólica crónica en pacientes con cualquier noxa miocárdica. Incluso, se ha planteado la modulación hormonal de este mediador como target farmacológico en pacientes con IC crónica (neuregulina, istaroxime, ver más adelante). Blancos farmacológicos (Figura 4) Receptor beta 1 adrenérgico Se han desarrollado diversos agonistas de dicho receptor: dopamina, dobutamina, adrenalina, noradrenalina, isoproterenol. Estos fármacos, todos de administración parenteral en infusión y con vida media corta, generan un efecto inotrópico positivo, pero presentan varias limitaciones: - Aumento en el consumo miocárdico de oxígeno. - Estimulación concomitante de otros receptores (alfa 1,beta 2, dopaminérgicos) con efectos hemodinámicos dispares y en algunos casos dosis dependientes. - Riesgo de provocar arritmias graves EDITORIAL SCIENS 101

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