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C8 - E Zaidel - 12/2015

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  • Trimetazidina
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Mecanismos biológicos y adaptativos de la circulación en la insuficiencia cardiaca con disfunción sistólica y su modulación farmacológica

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular valsartán se denomina LCZ 696, y su utilización en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica que presenten disfunción ventricular severa se asoció con reducción de mortalidad y de reinternaciones en comparación con enalapril, en un ensayo clínico a gran escala. El fundamento de dicha asociación fue producir mayor vasodilatación, con aumento del efecto de los péptidos natriuréticos asociado a los efectos antifibróticos del antagonista del receptor de angiotensina, y disminuir el mayor riesgo de angioedema provocado por el omapatrilat (que inhibía la ECA y la NEP, generando marcada elevación de la bradiquinina). Se estima actualmente que dados los efectos beneficiosos del LCZ 696, este sería el fármaco de elección en la gran mayoría de pacientes con IC crónica con disfunción ventricular. Otros fármacos con efecto inhibidor de neprilisina (triles) son el candoxatril y el ecadotril. Dadas las diversas vías en las que participa la neprilisina, como inflamación, metabolismo glucídico, cáncer, vasodilatación, dolor, cognición, la aplicación terapéutica de los inhibidores de neprilisina plantea múltiples y minuciosos estudios de seguridad a largo plazo. Antagonistas del receptor de aldosterona La espironolactona y la eplerenona son los fármacos evaluados. Son prodrogas que luego de una activación hepática se convierten en metabolitos activos llamados canrenona y canrenoato. Una vez unidos al receptor de aldosterona impiden su translocación al núcleo celular y la activación de genes que codifican proteínas de membrana como las que componen la bomba sodios potasio ATPasa, el antiporte protón potasio, y el canal de potasio de la corriente IKr, motivo que explicaría el beneficio en la reducción de arritmias por los antagonistas de la aldosterona. Si bien el uso de iECA o antagonistas del receptor de angiotensina disminuye los niveles de aldosterona y sus efectos, existe un fenómeno llamado “escape de aldosterona”, que se debe a que la liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal es mediada por diferentes estímulos, no solo la angiotensina 2, sino también la hiperkalemia y el ACTH, dos efectores que se encuentran presentes en pacientes con IC descompensada. Es así que se considera actualmente que el beneficio de los antagonistas de aldosterona es aditivo al efecto de los iECA o ARA2. Este hecho se refleja en la reducción de mortalidad (mortalidad total, mortalidad cardiovascular, muerte arrítmica, progresión de IC, rehospitalizaciones) evidenciada en los estudios RALES, EPHESUS, y EMPHASIS. Fármacos vasodilatadores – natriuréticos BNP (nesiritide) Al observar que en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada se encontraban elevados en plasma los niveles de BNP se planteó la síntesis biológica del mismo y su administración endovenosa. Ha demostrado un efecto vasodilatador, con disminución de la presión diastólica y mejoría en los síntomas, sin lograr una reducción de puntos finales duros como mortalidad o internaciones. A pesar de ello, en Norteamérica se comercializa rutinariamente. Un derivado de nesiritide de administración subcutánea ha demostrado incrementar las concentraciones de GMP cíclico con una mejoría en el tono vascular y secundariamente en los volúmenes ventriculares, la fracción de eyección y la función diastólica. 110

E Zaidel // Mecanismos biológicos y adaptativos de la circulación en la insuficiencia cardiaca con disfunción sistólica y su modulación farmacológica Ularitide – Urodilatina El péptido natriurético auricular ANP se sintetiza en células mioendócrinas especializadas a nivel auricular, y el estímulo para su liberación es el estiramiento auricular. Tras unirse a sus receptores de membrana, estimula la guanilatociclasa con la subsiguiente elevación de los niveles de GMP cíclico. Si bien en pacientes sanos la infusión de ANP aumentó la excreción de sodio y produjo vasodilatación, estos efectos no se observaron en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda, probablemente debido a down regulation de los receptores y a una mayor actividad de la neprilisina (endopeptidasa neutral que cliva y degrada al ANP y otros péptidos). Ularitide es una forma sintética de la urodilatina, un péptido natriurético análogo del ANP sintetizado a nivel renal (células del túbulo contorneado distal). Luego de su liberación hacia la luz tubular, se une a los receptores de péptido natriurético tipo A (ANP) en las células del túbulo colector, regulando la excreción de agua y sodio. A diferencia del ANP, la urodilatina posee un extremo amino-terminal distinto que le confiere protección al clivaje por la neprilisina, permaneciendo un tiempo mayor en plasma. El uso de infusión continua de ularitide en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada demostró disminución de la presión capilar pulmonar con mejoría en las escalas de disnea, por lo que se están llevando a cabo ensayos clínicos a gran escala, utilizando las dosis intermedias que son las que han evidenciado mejor perfil de seguridad en los parámetros renales (volumen urinario, creatinina y clearance). Cenderitide CD-NP (cenderitide) es un péptido natriurético sintético quimérico, que combina las estructuras químicas del CNP (péptido natriurético tipo C, que se libera habitualmente desde las células endoteliales) y el DNP (péptido natriurético dendroaspis, proveniente del veneno de las víboras dendroaspis también llamadas “mambas”, y recientemente descripto también en humanos en plasma y en miocardio auricular en pacientes con insuficiencia cardiaca). Su mecanismo de acción consiste en la activación de los receptores A y B de la GuanilatoCiclasa (GC), incrementando los niveles de GMP cíclico tanto en vasos como en miocardio, lo que provoca un efecto dual antifibrótico-antiproliferativo por un lado (CNP) y por el otro vasodilatador, diurético y antialdosterónico (DNP). Relaxina La relaxina es una hormona de relevancia durante el embarazo, producida por la decidua uterina cumple su rol mediante vasodilatación y aumento del gasto cardiaco y del flujo plasmático renal, permitiendo tolerar hemodinámicamente el aumento de la volemia que se produce a medida que avanza el embarazo. Se sintetiza desde el primer trimestre hasta el final del noveno mes. Esta hormona peptídica presenta semejanzas estructurales con la insulina, y sus receptores pertenecen a la familia de receptores de siete asas transmembrana acoplados a proteína G. Existen varios péptidos de la familia (prerelaxina, relaxina 1, 2, 3, y otros) así como diferentes receptores desconociéndose aún el rol biológico de algunos de ellos. El mecanismo de acción de la relaxina se da a través del receptor tipo B, y no solo ejerce efectos vasodilatadores, sino que también se han descripto efectos antiinflamatorios (reducción de TNFalfa y factor transformante beta), antifibróticos (estimulación de metaloproteasas de matriz con EDITORIAL SCIENS 111

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