Mecanismos biológicos y adaptativos de la circulación en la insuficiencia cardiaca
con disfunción sistólica y su modulación farmacológica
EM Ylarri //
EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular aumento de PP1 modula la interacción fosfolamban-SERCA2A, por lo que el uso de neuregulina recombinante humana (rhNRG) podría presentar efectos benéficos en la homeostasis del calcio intracelular, existiendo actualmente ensayos clínicos para evaluar su eficacia en este sentido. Caldaret (MCC-135) es otra molécula en investigación que modifica la homeostasis del calcio intracelular actuando tanto a nivel del retículo sarcoplásmico (estimulando la internalización de calcio) como en la membrana externa (inhibiendo al antiporte sodio calcio). Istaroxime (ver inotrópicos) Moduladores metabólicos Trimetazidina Se trata de una molécula desarrollada hace más de 30 años, y comercializada como fármaco antianginoso. Ejerce su efecto inhibiendo la beta oxidación de ácidos grasos actuando a nivel mitocondrial (inhibe la coenzima-A tiolasa de ácidos grasos de cadena larga), generando un incremento de la vía oxidativa de la glucosa. De esta manera, se produce más cantidad de ATP a partir del oxígeno y la glucosa. El agregado de trimetazidina al tratamiento habitual de la insuficiencia cardiaca se asoció con mejoría en los volúmenes ventriculares, la fracción de eyección, y las concentraciones de BNP. Estos resultados provienen de un metaanálisis de ensayos clínicos pequeños, y de una cohorte retrospectiva, tanto en pacientes con cardiopatía isquémica como en otras cardiopatías. Perhexilina Inhibe a la carinitinapalmitoiltransferasa 1 (CPT1), reduciendo a nivel mitocondrial la oxidación de ácidos grasos y promoviendo la oxidación de la glucosa, con lo que logra una síntesis más eficiente de ATP. Su uso como antianginoso fue interrumpido por la aparición de efectos adversos serios como hepatotoxicidad y neuropatías periféricas, sin embargo, reevaluando las dosis utilizadas y mediante dosaje de niveles plasmáticos, estudios más recientes han demostrado un buen perfil de seguridad. En un ensayo clínico en pacientes con disfunción ventricular moderada a severa se demostró el beneficio de perhexilina (incremento de fracción de eyección y mejoría sintomática). Etomoxir Es otro inhibidor de CPT1, que se evaluó en pacientes con IC, pero que presentó efectos adversos serios (hepatotoxicidad en varios casos) por lo que nunca se realizaron ensayos a gran escala. L-Carnitina La carnitina favorece la incorporación de ácidos grasos desde el espacio intracelular al interior de la mitocondria para ser oxidados. Se está evaluando en la actualidad su utilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular. Triheptanoína El aceite triheptanoico es un triglicérido complejo que es dador de propionil coenzima A, brindando metabolitos al ciclo del ácido cítrico, con lo que se incrementa la síntesis de ATP. Ácido sulfhídrico (H2S) El H2S es un tercer mensajero gaseoso. Provoca estimulación del óxido nítrico sintetasa endotelial y angiogénesis. Los niveles bajos se correlacionan con severidad de 114
E Zaidel // Mecanismos biológicos y adaptativos de la circulación en la insuficiencia cardiaca con disfunción sistólica y su modulación farmacológica la insuficiencia cardiaca y mortalidad. Se están evaluando en la actualidad dadores de H2S como el polisultionato de sodio (SG 1002) en pacientes con insuficiencia cardiaca. Ranolazina Esta molécula provoca una inhibición de los canales lentos de entrada de sodio de la membrana del miocardiocito, con lo que consecuentemente disminuye las concentraciones de calcio intracelular. Se encuentra en investigación su utilidad en pacientes con enfermedad coronaria, arritmias, diabetes, insuficiencia cardiaca con función ventricular preservada y deteriorada. Sin embargo, la metabolización microsomal a través del citocromo P3A4 (con múltiples interacciones), y la prolongación del intervalo QT, han restringido su aplicación clínica. Taquicardia como diana terapéutica, rol de la ivabradina Como mencionamos en la primera parte de esta revisión, se ha demostrado una correlación entre frecuencia cardiaca y mortalidad, presentando los fármacos clásicos diversas limitaciones para su control óptimo (efecto inotrópico negativo de los bloqueantes cálcicos y beta bloqueantes en agudo, riesgo de bloqueo AV con bloqueantes cálcicos, beta bloqueantes, digoxina, amiodarona, así como otros efectos adversos no cardiovasculares serios). Se desarrolló una molécula llamada ivabradina, cuyo mecanismo de acción es el bloqueo selectivo de la corriente If del nódulo sinusal, responsable de la entrada lenta de sodio y calcio que provoca la despolarización diastólica espontánea de dichas células, elevando el potencial de membrana hasta el umbral gatillo para la apertura de otros canales. El efecto de la ivabradina se restringe únicamente al nódulo sinusal sin presentar por sí misma otros efectos hemodinámicos. Sin embargo, análisis subsiguientes ecocardiográficos preespecificados demostraron que a 8 meses del uso de la misma se produce un aumento en la fracción de eyección y reducción de los volúmenes ventriculares (sistólico y diastólico), mejorando el loop presión volumen. Estos efectos demuestran una correlación con la frecuencia cardiaca alcanzada, y son independientes del uso o no de betabloqueantes. El aumento del tiempo de llenado diastólico ejerce, además, un potencial beneficio como antianginoso, aumentando el tiempo de perfusión coronaria. Su buen perfil farmacocinético (administración oral dos veces al día en dosis crecientes 2,5 hasta 7,5 mg cada 12 h) y prácticamente nulos efectos colaterales (solo se han descripto fosfenos), la hacen una alternativa interesante en el tratamiento de la IC, tanto agregada al tratamiento beta bloqueante como en pacientes con contraindicaciones para dichos fármacos, siempre teniendo en cuenta que no ha demostrado efectos en prevención de arritmias ventriculares. Inmunomoduladores en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca Glucocorticoides Los corticoides presentan receptores intracelulares, e inducen o reprimen la expresión de genes que codificarán proteínas. Como ejemplo, el aumento de cortisol en sangre induce la expresión del receptor del péptido natriurético auricular (ANP), en las células del endotelio vascular. En un ensayo clínico el uso crónico de prednisona en dosis bajas en pacientes con insuficiencia cardiaca “terminal” (estadio D de la AHA) con resistencia a diuréticos, produjo un EDITORIAL SCIENS 115
