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40 - E Zaidel - Noviembre 2017

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Diuréticos, natruréticos y acuaréticos en insuficiencia cardiaca: farmacodinamia y terapéutica - Dr. Ezequiel Zaidel

Controversias acerca de

Controversias acerca de la furosemida en la insuficiencia cardiaca • ¿Oral, endovenosa, intramuscular, transdérmica? La absorción oral de la furosemida se encuentra reducida cuando existe edema intersticial en la pared intestinal, por lo que ante cuadros de insuficiencia cardiaca descompensada, se prefiere otra vía de administración. La vía más utilizada es la endovenosa, ya que la vía intramuscular tiene una farmacocinética errática. Se encuentran en evaluación sistema de administración transdérmica o transyugal (a través de mucosas) para pacientes portadores de insuficiencia cardiaca avanzada, refractarios a la vía oral y con el objetivo de disminuir los tiempos de las hospitalizaciones. Se destaca que la administración transdérmica de furosemida ya se utiliza en la actualidad en veterinaria. Otra alternativa es la administración mediante pequeñas bombas de infusión hacia el tejido subcutáneo, y ya se han presentado esquemas de administración para pacientes con IC avanzada y hospitalizaciones frecuentes (2, 3). • Concepto del “tiempo puerta-furosemida” en la IC aguda. Dado que se estableció el concepto de que “ningún fármaco reduce la mortalidad en la IC aguda”, y que el tratamiento rápido con vasodilatadores como neseritide, ularitide, o serelaxina se asocia con beneficios (menos niveles de los biomarcadores de daño de órganos diana), se ha intentado extrapolar la urgencia del tratamiento de la IC a lo que sucede con los síndromes coronarios agudos. Recientemente, se presentó un estudio japonés en el que la administración rápida (en la primer hora) de furosemida, se asociaba con reducción de la mortalidad intrahospitalaria al compararlo con el inicio más tardío del tratamiento (Odds 0,39, p=0.006) (4). • Bolos vs infusión continua. La furosemida presenta dos mecanismos de acción fundamentales: por un lado, inhibe a la enzima prostaglandina deshidrogenasa, aumentando los niveles de las prostaglandinas lo que produce una vasodilatación en el lecho venoso principalmente, reduciendo rápidamente la precarga. Por otro lado, para el efecto diurético, la molécula debe secretarse hacia la luz tubular a través del mecanismo de secreción de ácidos (el cual es saturable y común a otras sustancias como el ácido úrico, la aspirina, y los antibióticos beta lactámicos), para alcanzar al cotransportador sodio-potasio-2cloro, donde se une al sitio del cloro. Como dicho mecanismo de secreción es saturable, ante dosis elevadas en bolo una gran proporción no llegará a biofase y será metabolizado y eliminado sin cumplir un rol diurético relevante, y por ello se planteó el fundamento del uso de furosemida en infusión continua. Se realizaron diversos estudios clínicos pequeños y un metaanálisis donde se comprobó que con la infusión continua se produce una mayor diuresis diaria, mejor comportamiento de la función renal, y en solo dos de los estudios analizados se observó reducción en la duración de la hospitalización y menor mortalidad. Los efectos adversos fueron una mayor proporción de pacientes con hipokalemia e hipomagnesemia (5). Un metaanálisis más reciente incorporó más estudios, y el único beneficio que observó fue un mayor volumen urinario (6). • Dosis altas vs bajas. Otro planteo fue qué dosis utilizar cuando un paciente con IC crónica que recibe habitualmente furosemida presenta una descompensación. El ensayo clínico Dose Trial comprobó una tendencia a presentar un mayor beneficio si se utilizan dosis elevadas de furosemida (2,5 veces más que la dosis diaria oral), sin diferencias entre los bolos y la infusión en ese estudio (7). • Beneficios y riesgos de la asociación con otros diuréticos. La asociación con espironolactona o eplerenone es habitual en los pacientes con IC crónica, principalmente en los que se encuentran con síntomas en clase III o IV, y a las dosis utilizadas (12,5 hasta 50 mg) solo se constata un incremento en los niveles de potasio. La asociación con diuréticos tiazídicos, en cambio, sí es riesgosa, se produce una inhibición de la reabsorción de sodio y agua masiva, con deterioro brusco en la función renal. También se postuló el “triple bloqueo” en el cual se asocia furosemida, tiazídicos y antialdosterónicos, con el que se inhibe completamente la reabsorción de sodio, y algunos centros lo utilizan como terapia puente hasta la ultrafiltración, si bien no se encuentra recomendado por las normativas vigentes. Mecanismo de acción de los péptidos natriuréticos y su modulación con fármacos ANP y BNP se liberan hacia circulación sistémica en la insuficiencia cardiaca, y estimulan al receptor de péptidos natriuréticos NPR-A. Por su parte, el UNP (urodilatina) se sintetiza en las células del túbulo contorneado distal y actúa sobre los receptores luminales NPR-A en el túbulo colector, sin aparecer en circulación. Tras la unión al receptor, se estimula la guanilato ciclasa y se forma GMP cíclico, que modulará el pasaje de sodio a través de la membrana de las células epiteliales del túbulo contorneado proximal y del túbulo colector. Por otro lado, se observa un efecto diurético “hemodinámico”, por vasodilatación aferente y vasoconstricción eferente, lo que incrementa la tasa de filtrado glomerular. Las estrategias farmacológicas para potenciar la acción del sistema de péptidos natriuréticos son: el agonismo directo del receptor NPR-A (nesiritide, ularitide), o la inhibición de la degradación de los péptidos natriuréticos endógenos mediante la inhibición de la neprilisina (con fármacos llamados “triles”, sacubitril, ecadotril, candoxatril) (8). Mecanismo natriurético y osmótico de los inhibidores SGLT2 (gliflozinas) Se desarrollaron en los últimos años un grupo de fármacos que inhiben al mecanismo de reabsorción de la glucosa a nivel tubular renal. Este mecanismo se debe a un cotransportador de sodio y glucosa SGLT2 que se encuentra en la membrana luminal de las células epiteliales del segmento S1/S2 del túbulo contorneado proximal (responsable de la reabsorción del 97% de la glucosa filtrada), y los fármacos que lo bloquean (gliflozinas) provocan glucosuria y natriuresis, por lo que aumentan la diuresis por un doble efecto, natriurético y osmótico. En principio, se comprobó la utilidad de este grupo de fármacos en el tratamiento de pacientes con 12 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 40 | Noviembre de 2017 Tabla Mecanismo de acción de los diuréticos, natriuréticos, acuaréticos Mecanismo Grupo Ejemplos Indicaciones Precauciones Diuréticos De Asa. Furosemida, Torasemida. Insuficiencia cardiaca, síndrome ascítico, hipertensión. Evaluar kalemia en forma seriada. Hiperuricemia. Tiazídicos. Indapamida, hidroclorotiazida. Hipertensión arterial. Provocan hiponatremia, hipokalemia. Hiperuricemia. Ahorradores de potasio. Espironolactona, eplerenone, finerenone, amiloride, triamtireno. Insuficiencia cardiaca, síndrome ascítico, hipertensión. Efecto diurético leve. Pueden provocar hiperkalemia, alteraciones endocrinas (ginecomastia, hirsutismo). Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Acetazolamida. Glaucoma, hipertensión endocraneana, Mal de altura (Sorojchi). Efecto diurético leve. Puede provocar múltiples alteraciones metabólicas. Osmóticos. Manitol. Hipertensión endocraneana. Puede provocar múltiples alteraciones metabólicas. Natriuréticos Estimulantes del receptor de BNP Nesiritide, ularitide. Insuficiencia cardiaca aguda. Hipotensión- cefalea. Inhibidores de la neprilisina. Candoxatril, Ecadotril, Sacubitril. Insuficiencia cardiaca. Hipotensión. Tosangioedemas por incremento leve de la bradiquinina. Natriuréticos y osmóticos Inhibidores del cotransportador de glucosa y sodio SGLT2. Canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, y tofogliflozina. Diabetes tipo 2. En evaluación en insuficiencia cardiaca. Hipotensión, deshidratación, hipoglucemia, infecciones genitales por glucosuria. Precaución por riesgo de amputaciones. Acuaréticos Antagonistasa del receptor V2 de vasopresina. Tolvaptán, conivaptán, lixivaptán. Hiponatremia de diferentes causas. Sed, sequedad bucal, dolor abdominal. Editorial Sciens | 13

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