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41 - E Sagray y col. - Abril 2018

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Nuevos fármacos para la diabetes - Dr. Ezequiel Zaidel, Dr. Ezequiel Sagray, Dr. Augusto Vecchio

41 - E Sagray y col. - Abril

Fecha de recepción: 13 de diciembre de 2017 // Fecha de aceptación 5 de febrero de 2018 farmacología cardiovascular 41 | Abril de 2018 Nuevos fármacos para la diabetes Parte 1 Dr. Ezequiel Zaidel, Dr. Ezequiel Sagray, Dr. Augusto Vecchio Grupo de Investigación en Farmacología Cardiovascular. Primera Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Resumen La diabetes tipo 2 es una epidemia, y en la última década se desarrollaron nuevos fármacos con el objetivo de reducir no solo la glucemia, sino también los eventos cardiovasculares mayores. El GLP-1 o péptido símil glucagón es un secretagogo de la insulina, que se sintetiza en diversos órganos. Su receptor GLP-1r presenta estructura de 7 asas transmembrana. Se desarrollaron diversos agonistas del mismo, con estructura peptídida, y de administración parenteral en forma diaria (exenatide, lixisenatide) o semanal (liraglutide, semaglutide, albiglutide, dulaglutide, y otros en desarrollo). La DPP4 o dipeptidil-peptidasa 4 es una enzima catalítica que cliva, entre otros, al GLP-1, a la insulina, y al péptido intestinal GIP. Los antagonistas de esta enzima se desarrollaron como fármacos de administración oral, con la limitante de no poder ejercer mayores efectos que las concentraciones de las hormonas moduladas, pero con un buen perfil de seguridad sin riesgo de hipoglucemias. El SGLT2 o cotransporte sodio glucosa es un transportador de membrana expresados principalmente en el túbulo contorneado proximal de los riñones, y participa fisiológicamente en la reabsorción de la glucosa filtrada. Sus antagonistas de administración oral provocan glucosuria, diuresis osmótica y natriuresis. Se describen en el texto las estructuras químicas de los sitios diana y de los fármacos que los modulan. Palabras clave Diabetes mellitus tipo 2 – Fármacos antidiabéticos – Farmacología. Introducción La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una epidemia, y su prevalencia en adultos se incrementó de 4.7% hasta 8.5% de la población mundial adulta, con un mayor crecimiento en los países de moderados a bajos ingresos. Esta patología es la principal responsable de ceguera, insuficiencia renal, infartos, accidentes cerebrovasculares y amputaciones en el mundo. Ya se contaba con diversos medicamentos que reducían los niveles de glucemia, pero la agencia de medicamentos de Estados Unidos (FDA) realizó una normativa para la industria farmacéutica, con el fin de desarrollar ensayos clínicos con moléculas que puedan reducir no solo la glucemia, sino los eventos cardiovasculares. Recientemente, se presentaron diversos ensayos clínicos con nuevas moléculas, que revolucionaron la terapéutica de la diabetes. El objetivo de esta revisión es analizar el rol biológico del péptido glucagón símil -1 (GLP-1), la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP4), y el cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2), sus alteraciones en la diabetes, el desarrollo de fármacos que los modulan, así como la evaluación de la farmacología clínica de dichas moléculas (Figura 1). Péptido glucagón símil-1 Estructura química El receptor para GLP-1 (GLP-1r) pertenece a la clase B de receptores asociados a proteína G. Como tal, posee 7 dominios transmembrana, con un sitio activo carboxilo-terminal para la unión de ligandos específicos, así como una estructura secundaria amino-terminal para otras moléculas pequeñas. La activación del GLP-1r se asocia a la activación de una proteína G tipo S (estimuladora), la generación de AMPc y la promoción de las actividades de la protein-kinasa A (PKA) y proteína de intercambio asociada a AMPc (EPAC2). Estos mediadores controlan la transcripción de genes claves probablemente a través del factor de transcripción CREB (cAMP response element-binding), incluyendo proinsulina, transportador de glucosa 2 (GLUT-2), subunidades del canal de potasio sensible a ATP (K ATP ), así como a la proteína asociada a las vesículas secretorias a-SNAP. Sin embargo, GLP1-r activaría también otras vías de señalización, como el Erk 1-2, y la fosfatidilinositol 3-kinasa. Zaidel Ezequiel, Sagray Ezequiel, Vecchio Augusto. “Nuevos fármacos para la diabetes. Parte 1”. Farmacología Cardiovascular 2018;41:9-14 Editorial Sciens | 9

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