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42 - JP Costabel - Junio 2018

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Antiagregantes plaquetarios en cardiopatía isquémica - Dr. Juan Pablo Costabel, Dra. Andreina Gil Ramirez

farmacología

farmacología cardiovascular 42 | Junio de 2018 ectonucleotidasas plasmáticas, generando recuperación total de la función plaquetaria en 1 o 2 horas. Un metaanalisis de los estudios del grupo CHAMPION evidenció que el cangrelor en comparación con clopidogrel en pacientes con SCA en plan de angioplastia redujo un 19% eventos isquémicos, con alta reducción de trombosis intrastent. Se recomienda su uso como pretratamiento en casos de mala tolerancia a medicación vía oral, con una carga de 30 mcg/kg. El elinogrel es un inhibidor competitivo, selectivo y reversible del receptor P2Y12, disponible en forma endovenosa y oral. Se absorbe como metabolito activo, presentando baja tasa de interacciones farmacológicas y modulación genética. En estudios aleatorizados, su administración endovenosa previa a una angioplastia coronaria produjo una inhibición plaquetaria más rápida en comparación con clopidogrel, pero su uso en mantenimiento no tuvo beneficios significativos. Inhibidores de GP IIb-IIIa La GP IIb-IIIa es un complejo heterodimérico formado por dos subunidades, presente en altas cantidades en la superficie plaquetaria. Su activación por la exposición del subendotelio con el FvW permite la unión con la secuencia de aminoaćidos arginina-glicina-aspartato (RGD) y Lys-Gli-Asp (KDG) del fibrinógeno, generando cambios morfológicos en las plaquetas. Se diseñaron fármacos capaces de inhibir la activación de este receptor. El abciximab es un anticuerpo monoclonal que se une de forma irreversible a la cadena beta del receptor, previniendo su unión con FvW y fibrinógeno. Además, presenta afinidad por el receptor de vitronectina y de leucocitos MAC-1. Presenta inicio de acción rápida, y la agregación plaquetaria se recupera dentro de las 24-72 horas. El eptifibatide inhibe de forma competitiva y reversible la secuencia KDG del fibrinógeno; mientras que tirofiban y lamifiban inhiben la secuencia RGD, previniendo de esta manera la activación del receptor. Presentan vida media corta, con recuperación de la actividad plaquetaria en 4 horas. Su uso en pacientes con SCA se asoció con mayor incidencia de eventos hemorrágicos severos en múltiples estudios clínicos aleatorizados. Se reservan como estrategia de rescate en pacientes con complicaciones trombóticas relacionadas a angioplastias (oclusión aguda de un vaso o fenómenos de no-reflow) o SCA de alto riesgo isquémico. Receptor de trombina La trombina participa en la activación plaquetaria y conformación del coágulo a través de receptores activados por proteasas (PAR 1 y 4). Produce conversión de fibrinógeno a fibrina, facilita la liberación de gránulos densos intraplaquetarios y participa en la activación de la GP IIb-IIIa. El vorapaxar y atopaxar son antagonistas competitivos del receptor PAR-1 de la trombina, con inicio de acción a las 2 horas y con vida media muy prolongada. Estudios en fase III han demostrado beneficio clínico neto del vorapaxar en reducción de infarto, ACV, muerte cardiovascular y nueva revascularización en pacientes con SCA previos, a pesar de aumentar sangrados intracraneales. Su uso está recomendado en adición a AAS y clopidogrel, sin beneficio en monoterapia. Se encuentran en desarrollo nuevos antagonistas de PAR 1 llamados parmodulinas que bloquean selectivamente la activación plaquetaria sin inhibir otras vías de señalización citoprotectivas. Se encuentran en fase preclínica. Inhibiores de fosfodiesterasas La fosfodiesterasa cataboliza el AMPc y disminuye su acción, que consiste principalmente en la disminución del calcio intracelular y de la agregación plaquetaria. El dipiridamol inhibe la captación de adenosina por células endoteliales, produciendo un aumento de su concentración local, e inhibe la producción de PDE-3. La adenosina actúa sobre el receptor A2 plaquetario, estimulando la adenilatociclasa y ambas acciones producen aumento del AMPc. Por sus efectos adversos relacionados a vasodilatación significativa y aumento de eventos hemorrágicos, su uso como antitrombótico es de tercera línea, especialmente en la prevención de ACV. El cilostazol inhibe de forma selectiva la PDE-3 y estimula los receptores A2 de la misma forma que el dipiridamol, generando inhibición reversible de la agregación plaquetaria. Demostró reducción de nuevas revascularizaciones, sin embargo, no fue superior al tratamiento estándar y sus efectos adversos frecuentes limitan su uso. Se reserva como tratamiento sintomático de la enfermedad vascularperiférica. Otros receptores plaquetarios La inhibición del complejo GPIb-FvW impide el cambio conformacional de la plaqueta, la liberación de gránulos intracelulares y la activación de la GP IIb-IIIa, por lo que tendría efectos antitrombóticos. Se desarollaron dos agentes anti FvW: ARC1779 y caplacizumab. Estudios en fase II demostraron reducción de ACV y reinfarto, con una tasa de eventos hemorrágicos similar a los inhibidores de GP IIb-IIIa, por lo que su desarrollo se encuentra detenido. La PI3Kb es la vía final de múltiples receptores ligados a proteína G: GPIb, P2Y12 y GP IIb-IIIa. Se desarrolló un inhibidor de PI3Kb llamado AZD6482, que en conjunto con AAS demostró mayor inhibición plaquetaria in vitro en comparación con clopidogrel; aunque hace al trombo más propenso a embolizar. Su eficacia clínica todavía se encuentra en estudio. La molécula RUC-4 se une a la subunidad b de la GP IIb- IIIa, inhibiendo su activación por ligandos. Sin embargo, no induce cambios conformacionales ni activación plaquetaria paradójica en comparación con otros inhibidores de GP IIb- IIIa. Presenta alta eficacia antitrombótica, con capacidad de aplicación intramuscular. El fragmento scFv es un anticuerpo que inhibe específicamente la conformación activa de GP IIb-IIIa y permite dirigir agentes anticoagulantes o trombolíticos directo al sitio trombótico (como CD39 y uroquinasa) sin aumentar el riesgo de sangrado. Ambos se encuentran en Editorial Sciens | 7

estudios preclínicos. La GPVI participa en la adhesión plaquetaria mediante su unión al colágeno, promoviendo la liberación de TxA2, ADP y la activación de GP IIb-IIIa. El revacept es un anticuerpo recombinante que bloquea la unión del colágeno en sitios de erosión vascular. Estudios en fase II en pacientes con estenosis carotidea sintomática y ACV en combinación con AAS se encuentran en desarrollo. La proteína disulfuro-isomerasa (PDI) se libera de células endoteliales erosionadas y media en la conversión de fibrina y formación del trombo. La inhibición de PDI mediante flavonoides presenta efectos antitrombóticos in vivo. La isoquercetina se encuentra en estudio en fase II-III para trombosis venosas relacionadas a cáncer. Su rol en eventos cardiovasculares y su perfil de seguridad se encuentra en evaluación. Riesgo isquémico vs riesgo de sangrado Uno de los problemas más desafiantes en el tratamiento antiplaquetario es mantener el delicado equilibrio entre la prevención de eventos isquémicos sin producir mayores fenómenos hemorrágicos. Con el advenimiento de estrategias invasivas precoces y antitrombóticos potentes, se ha reducido significativamente la morbimortalidad relacionada a SCA, sobre todo al reducir nuevos infartos y revascularizaciones. Sin embargo, los eventos hemorrágicos también constituyen un factor pronóstico adverso; con un riesgo de hasta un 20% de muerte, reinfarto o ACV a 30 días en comparación con aquellos pacientes sin sangrados. Se han desarrollado escalas de riesgo isquémico basadas en grandes registros y cohortes de ensayos clínicos (TIMI, GRACE, CHA2DS2Vasc, PESI…), que permiten vislumbrar la evolución intrahospitalaria de los pacientes y qué beneficio tendrán del tratamiento antitrombótico a largo plazo. Dado que muchas de las variables incluidas en estos scores reflejan una mayor gravedad y complejidad del paciente, también significan características que aumentan el riesgo hemorrágico (edad avanzada, sexo femenino, disfunción renal, diabetes, entre otros). Gracias a esto, se diseñaron escalas de riesgo que ayudan a definir la intensidad y duración del tratamiento antiplaquetario considerando la posibilidad de sufrir eventos hemorrágicos (CRUSADE, ACUITY, GUSTO, BARC). La duración del tratamiento estará definida por cada riesgo individual. La mayor parte de los scores fueron validados para la predicción de eventos intrahospitalarios, por lo que es difícil extrapolar sus resultados a largo plazo. Se diseñaron dos nuevas escalas de riesgo para evaluar el beneficio del tratamiento antiplaquetario a más de un año: el PRECISE- DAPT realizado al momento del implante de un stent en SCA; y el DAPT-score para realizarse 12 meses posteriores a un tratamiento antiagregante sin complicaciones. Las guías de práctica clínica recomiendan el uso de scores de riesgo en la evaluación inicial del paciente con SCA, aunque por presentar limitaciones en ciertas poblaciones, solo deben ser una herramienta asociada al juicio clínico. Bibliografía sugerida • Badimon, L. Vilahur, G. Thrombosis formation on atherosclerotic lesions and plaque rupture. Journal of Internal Medicine, 2014, 276; 618–632. • Badimon, L. Vilahur, G. Mecanismos de acción de los diferentes agentes antiplaquetarios. Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(B):8-15. • Chen ZM, Jiang LX, Chen YP et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet (London, England). 2005 Nov 5;366(9497):1607–21. • Chou S, Eshaghian S, Lamer A et al. Bridging therapy in the perioperative management of patients with drug-eluting stents. Rev Cardiovasc Med. 2009;10(4):209–18. • Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH et al. 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