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Cardiopatía isquémica - Capítulo 10

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Estatinas y cardiopatía isquémica. Alfredo Lozada

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología Cardiovascular. De la molécula al paciente. Cardiopatía isquémica. en estudios de morbimortalidad cardiovascular. El estudio IMPROVE IT demostró sinergia entre simvastatina y ezetimibe lo que además se acompañó de una reducción de eventos CV. Esta sinergia o potenciación es especialmente importante en pacientes de alto riesgo, como los que se incluyeron en este estudio, y así también en los hiporrespondedores o en la hipercolesterolemia familiar. Las recomendaciones 2013 de ACC-AHA sugerían no medir la respuesta a las estatinas y enfocarse únicamente en dar la dosis recomendada en esa guía. Esto estaba expresado en el dicho popular “dispare y olvídese” o fire and forget. Muchos autores no estuvieron de acuerdo con esta estrategia recomendada. El metaanálisis de los valores de lípidos de grandes estudios clínicos publicado por Boekhold, demostró que hay una gran variabilidad en la reducción de las lipoproteínas en los pacientes tratados con estatinas. Este metaanalisis demostró que existen hiperrespondedores, y aun respondedores paradojales, a quienes les sube el LDL cuando reciben estatinas. Teniendo en cuenta estos resultados reportados parece importante ahora medir la respuesta de cada paciente, y adecuar la dosis a dicha respuesta. Las estatinas cambiaron la prevención cardiovascular desde que se publicó el estudio 4S en 1994, el primer estudio clínico de morbimortalidad cardiovascular con estatinas. En los estudios subsiguientes se observó una reducción de la morbimortalidad cardiovascular que aumentaba cuanto mayor era la reducción del LDL. Los estudios clínicos realizados mostraron una alta eficacia terapéutica en múltiples situaciones clínicas diferentes. Nos enfocaremos en este capítulo en cómo usar los conocimientos farmacológicos para el mayor beneficio posible de los pacientes. Uso racional y mecanismo de acción Uso racional es también usar los conocimientos de farmacodinamia para el mayor beneficio del paciente. Todos los esteroles del cuerpo provienen del mevalonato, que es producido por la enzima HMG-coA reductasa. Todas las estatinas inhiben este proceso compitiendo con su sitio de unión catalítico. Las estatinas son inhibidores competitivos con alta afinidad por la HMG-coA. La afinidad varía según las diferentes estatinas, y esto influencia la reducción del LDL. La unión de la estatina HMG-coA produce una reducción de la síntesis hepática del colesterol y, por otro lado, la síntesis de factores de transcripción nucleares, específicamente el SREBP (Figura 1). La proteína SREBP es el regulador central de la concentración de colesterol y esteroles en el hígado. El colesterol es una sustancia muy importante, pero su exceso genera aterosclerosis. Por lo tanto, el control de los niveles de colesterol debe ser muy preciso. Los receptores al LDL y la PCSK9 son las herramientas que usa el SREBT para regular la captación del LDL de la sangre. Podríamos hacer una analogía con la regulación de la temperatura de un motor de auto. El motor funciona mal si la temperatura es muy baja o muy alta. El motor la puede regular cerrando la entrada de agua fría, o encendiendo el ventilador para enfriarla. El hígado tiene este sensor central, la SREBP. Esta proteína hepática sensa la concentración de colesterol y tiene tres mecanismos para regularla, que son los receptores al LDL, la PCSK9, y la HMG CoA reductasa. Estos tres mecanismos de regulación del colesterol hepático pueden parecer antagónicos o superponerse, pero logran una precisa regulación del colesterol hepático y 118

compuestos relacionados. Esta regulación tan precisa es esencial en pacientes coronarios o con enfermedades genéticas, que deben mantener muy bajo su LDL, debido a la severidad de estas condiciones. Las estatinas aumentan la PCSK9 y ya hay drogas antagonistas de la PCSK9. Uno de los procesos más importantes que genera la SREBP es el aumento de la transcripción de receptores LDL, que luego migran a la superficie. Estos receptores se unen a la Apo B de las LDL y las VLDL, que son luego ingresadas en el hepatocito. Cuanta más captación hay de estas lipoproteínas, más se reduce el LDL de la sangre. Desde el descubrimiento de la proteína PCSK9, aumentó mucho el conocimiento sobre cómo son afectadas estas proteínas cuando hay reducción del colesterol hepático. La PCSK9 de produce en el hígado, y luego es secretada a la circulación, donde se une a los receptores LDL en la membrana Figura 1 119

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