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Cardiopatía isquémica - Capítulo 4

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Uso racional de los bloqueantes de los canales de calcio en la cardiopatía isquémica. Luis María Pupi

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología Cardiovascular. De la molécula al paciente. Cardiopatía isquémica. vascular y la infiltración de macrófagos. Los BCC atenúan estos efectos. Estudios in vitro han demostrado que los antagonistas cálcicos reducen la oxidación de lipoproteínas y la proliferación y migración de células del músculo liso. En pacientes hipertensos, el tratamiento con amlodipina también aumentó la actividad antioxidante del colesterol HDL, pero este efecto podría ser secundario al efecto hipotensor, ya que en este estudio el efecto sobre la presión arterial fue superior a la respuesta media. Se ha visto que la pre-incubación con algunos BBC evita la lesión tisular producida por radicales libres como el anión superóxido y la muerte celular. Asociado a esto, evita la disminución de los niveles de glutatión que generan los compuestos oxidantes. La actividad anti aterosclerótica involucraría otros mecanismos independientes del calcio, tales como la unión de monocitos a la capa de células endoteliales, la esterificación de colesterol en los macrófagos y la expresión de las metaloproteinasas de la matriz celular. Se ha visto que la nifedipina, a través de mecanismos que no involucran a los canales de calcio tipo L (estos no se expresan en las células endoteliales), aumenta la liberación de óxido nítrico tanto en el corto como en el largo plazo en forma dependiente de la dosis, aumentando su biodisponibilidad a través de la disminución de la formación de especies oxigenadas reactivas (efecto antioxidante). Este efecto de aumento de la disponibilidad de óxido nítrico podría contribuir no solo a la vasodilatación, sino que contribuiría a los efectos antitrombóticos, antiproliferativos y antiateroscleróticos de estas drogas. Ghiadoni y colaboradores también encontraron una reducción del stress oxidativo en pacientes que recibieron amlodipina o nifedipina. Inhiben la peroxidación de lípidos, donando protones a las moléculas de peróxidos lipídicos, bloqueando de esta forma el proceso de peroxidación. Así la alta lipofilicidad y la estructura química permiten la protodonación, en forma independiente del bloqueo de los canales de calcio. La reacción se regiría por la siguiente fórmula: LOO • + DHP = LOOH + DHP • (LOO•representa la molécula lipídica peroxidada) En estudios, en humanos tratados con BCC por el lapso de 5 años, se observó que aumentan los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) con reducción del colesterol total, no observándose cambios en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) como así tampoco en los triglicéridos. Se observaron reducciones en el colágeno y en la adenosina difosfato que inducen agregación plaquetaria. El International Nifedipina Trial Antiatherosclerotic Therapy (INTACT), mostró que la nifedipina no tiene acción sobre la progresión de las placas preexistentes, pero disminuye la formación de nuevas placas. El European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), compara betabloqueantes y BCC en la progresión de aterosclerosis en pacientes hipertensos observándose que los BCC tienen mayor eficacia para disminuir la progresión de la placa medido a través del espesor íntima-media en carótida. Parte de los efectos vasodilatadores de los BCC no son mediados por los canales tipo L, sino por aumento de los niveles de óxido nítrico. Se ha visto que la nifedipina aumenta la biodisponibilidad de óxido nítrico sin afectar la expresión del óxido nítrico sintetasa tipo III, posiblemente vía una protección antioxidativa. 58

Llevando a la práctica clínica los hallazgos descriptos, Ji-Guang Wang publicó un metaanálisis que incluyó 22 estudios (8 de los cuales en pacientes diabéticos o con enfermedad coronaria) y demostró que los BCC reducen el espesor íntima-media en pacientes hipertensos comparado contra placebo u otras drogas antihipertensivas como betabloqueantes, diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (Figuras 3 y 4). Figura 3 Efectos de fármacos sobre espesor íntima media en ensayos clínicos comparando cualquier tratamiento con no tratamiento (o placebo). EIM: espesor íntimo media. iECA: inhibidores de enzima convertidora. BB: betabloqueantes. IC: intervalo de confianza. Modificado de Ji-Guang Wang y col. 59

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