Farmacología de los nitratos y su uso en cardiopatía isquémica.
Ivan Recabarren, Ernesto Ylarri
EM Ylarri //
EM Ylarri // Farmacología Cardiovascular. De la molécula al paciente. Cardiopatíaisquémica. ción de la adherencia y activación plaquetaria por la disminución de la unión del fibrinógeno a la glicoproteína IIB/IIIa por el GMPc y la activación de la ciclooxigenasa y la prostaciclina dependiente del ON. Preparados y farmacocinética Las diferentes formas de nitratos tienen farmacocinética diferente: la NTG desaparece rápidamente del plasma por biotransformación hepática. El DNIS debe transformarse en el primer paso hepático a mononitrato activo, y este es eliminado más lentamente probablemente por vía renal. De todas maneras, existe gran variabilidad interindividual entre concentración plasmática y efectos de nitratos. Los nitratos son bien absorbidos en tubo digestivo y piel (aplicaciones transdérmi- Tabla 1 Farmacocinética de nitratos. NTG DNIS MNIS Biodisponibilidad (%): - Vía oral 20 20-25 100 - Vía sublingual 30-50 30-60 - Vía transdérmica 10-20 • t1/2 (min) 2-4 60-90 120-30 • Metabolitos activos Sí Sí** No Comienzo de acción (min): - Vía oral 20-45 15-30 (30-60*) 30-60 (30-60*) - Vía sublingual 1-3 5-20 - Vía transdérmica 30-60 Duración de la acción (hs): - Vía oral 2-6 2-8 (12-14*) 6-8 (12-14*) - Vía sublingual 0,2-0,5 0,75-2 - Vía transdérmica 12-24 En verde señalados los preparados presentes en nuestro país. * Corresponde a preparados de liberación prolongada ** Transformación hepática (primer paso por circulación enterohepática) a 5 mononitrato, solo por vía oral Resto de las abreviaturas en el texto. 72
cas), variando su biodisponibilidad, comienzo y duración de acción, lo que depende entre otras variables del efecto de primer paso hepático y de la vía de administración (Tabla 1). Por ejemplo, el MNIS por vía oral tiene la más alta biodisponibilidad al no necesitar del metabolismo del primer paso, al igual que el DNIS sublingual, que evita el primer paso hepático. Esta formulación tiene un comienzo de acción algo más retrasado respecto a la NTG (al menos 5 minutos). Para el tratamiento crónico, el uso de sistemas de liberación prolongada de MNIS o DNIS permiten una duración de acción mayor. Estos parámetros son útiles para el “diseño” de una forma de administración que permita intervalos libres de drogas de al menos 8-10 horas para evitar tolerancia y disfunción endotelial, la que es difícil de evitar con casi todos los regímenes de administración, por más que se administren algunas sustancias que puedan prevenirlos, como el ácido fólico, L-arginina, vitamina C y otros antioxidantes. La dosis típica de MNIS oral de liberación prolongada es de 30-60 mg inicialmente, que puede aumentarse hasta 120-240 mg. Los parches deberían interrumpirse por el período mencionado, aunque es importante considerar la cronoterapia para evitar angina nocturna, efecto rebote o angina a la mañana. Efectos colaterales y seguridad El efecto colateral más frecuente de los nitratos son las cefaleas, que ocurren luego del comienzo de administración del fármaco. Es dosis dependiente y se desarrolla tolerancia a este efecto por lo que habitualmente desaparecen a las 2 semanas de administrar el fármaco. Mejoran con la administración de aspirina. Otros efectos colaterales son el flushing, la hipotensión ortostática y hasta el síncope, por lo que se aconseja que las primeras dosis de nitratos sublinguales se administren al paciente sentado. El síncope es más frecuente en algunos contextos clínicos como el paciente diabético con disautonomía, la miocardiopatía hipertrófica obstructiva y la estenosis aórtica (donde causa síncope por incremento del gradiente) y la coadministración de inhibidores de la FDE-5 (por ejemplo, sildenafil). Otras situaciones por considerar son raramente metahemoglobinemia y precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho y embarazo, donde su seguridad no está demostrada. Usos terapéuticos Enfermedad coronaria Tratamiento de episodios de isquemia Los nitratos son fármacos efectivos en el tratamiento de los episodios de isquemia. Si bien el TNG sublingual puede tener un valor importante en la mejoría de los síntomas agudos, el uso de formulaciones de acción prolongada (MNIS o DNIS) son utilizadas como segunda o tercera línea en el tratamiento de la isquemia, aunque no se ha demostrado la eficacia en la mejoría de la sobrevida, como ocurre con los inhibidores del sistema de renina angiotensina o en algunos casos con los betabloqueantes. Los nitratos fueron los primeros fármacos en ser útiles en el rápido alivio del dolor anginoso de origen obstructivo, tanto en pacientes con angina crónica estable como en el síndrome coronario agudo. Su efecto vasodilatador luego de la rápida absorción sublingual (ya experimentada por su inventor hace 170 años) sigue siendo una indi- 73
