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Cardiopatía isquémica - Capítulo 6

Antianginosos no nitritos. Ezequiel Zaidel

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología Cardiovascular. De la molécula al paciente. Cardiopatía isquémica. Nicorandil Se trata de un nitrito con un efecto adicional: apertura de canales de potasio vasculares, lo que provoca vasodilatación adicional. Este fármaco se utiliza hace más de una década en Japón y Europa. Su posología es de dos tomas diarias y el efecto adverso más común es la cefalea, aunque también se describen todos los efectos de los nitritos (rubor, náuseas y vómitos, mareos). La taquifilaxia observada habitualmente con los nitritos no se observa con el nicorandil. Ranolazina Este fármaco presenta dos mecanismos de acción: por un lado, bloquea la entrada de sodio a través de canales de conductancia lenta a dicho ion, consecuencia de lo cual se reduce la concentración de calcio intracelular. Por otro lado, inhibe la beta oxidación de los ácidos grasos favoreciendo la glucólisis aeróbica. Un ensayo clínico a gran escala en pacientes que cursaron un evento coronario agudo no demostró reducción en el criterio de valoración principal, pero sí en los síntomas anginosos. Su uso en pacientes con angina estable, diabéticos y no diabéticos, demostró reducir los episodios anginosos y el requerimiento de nitritos. Se encuentra disponible en la mayoría de los países (en Argentina no), como segunda línea de tratamiento, incluso las normativas europeas indican firmemente su uso en pacientes que persisten sintomáticos luego del uso de antianginosos convencionales (betabloqueantes, nitritos, calcioantagonistas). Por su efecto metabólico puede reducir la glucemia y la HbA1C, por lo que puede ser útil en pacientes diabéticos no controlados, y también en la disfunción sistólica al reducir la sobrecarga intracelular de calcio. Se metaboliza a través del citrocromo P450 3A4 por lo que está contraindicado en insuficiencia hepática y presenta múltiples interacciones, por ejemplo, con estatinas, diltiazem, verapamilo y digitálicos. Provoca prolongación del QT y síntomas gastrointestinales. En un ensayo clínico con seguimiento a 12 meses se observó una prologación del QT de 2.4 mseg, pero sin desarrollo de torsión de puntas. Las dosis varían entre 375 mg y 1 gramo, y existen formulaciones de liberación prolongada. Alopurinol El alopurinol, muy conocido por sus efectos de disminución del ácido úrico, ha sido descripto como fármaco antianginoso por disminución del consumo de oxígeno miocárdico al inhibir la xantino-oxidasa y su capacidad de transferir fosfatos de alta energía al ATP. La inhibición de dicha enzima reduce la formación de radicales libres y aniones superóxido, lo que reduce el estrés oxidativo y mejora de la función endotelial. Si bien algunos trabajos han demostrado reducción de los síntomas y la injuria por isquemia-reperfusión, estos no han sido reproducidos y persisten dudas acerca de su eficacia como antianginoso y sobre su seguridad a largo plazo. Otros moduladores metabólicos Perhexilina y Etomoxir son inhibidores de la carnitina-palmitoil-transferasa 1 (CPT1), que bloquean la beta oxidación, favoreciendo la glucólisis aeróbica. Llamativamente ambos presentaron casos de hepatotoxicidad y por ello no se avanzó hasta el momento en ensayos clínicos a gran escala. Otros moduladores metabólicos son la L-Carnitina, la trihepatonoína, y el ácido sulfhídrico. 82

Estatinas Más allá de su efecto hipolipemiante, se han descripto efectos pleiotrópicos. Entre ellos el efecto antianginoso, que se atribuye a una acción bloqueante de algunos segundos mensajeros como la Rho-Quinasa, Ras, y Rac, siendo la primera directamente relacionada con la vasoconstricción. Además, luego del inicio del tratamiento con estatinas se incrementa la expresión del óxido nítrico sintasa endotelial. En diferentes ensayos clínicos con estatinas en comparación con placebo se pudo comprobar reducción en los episodios anginosos. Fasudil La vía de la Rho-Quinasa fue ampliamente evaluada, e incluso un fármaco bloqueante de dicha enzima llamado fasudil fue evaluado como antianginoso. La mayoría de la información proviene de pequeños estudios en Japón donde se comprobó una mejoría en casos de pacientes con angina vasoespástica. Conclusiones Dado lo expuesto previamente, estamos en condiciones de afirmar que existen diversos mecanismos que llevan a la isquemia miocárdica y el ángor, y que en la actualidad existen múltiples estrategias alternativas a los clásicos betabloqueantes, calcioantagonistas y nitritos. La modulación metabólica con producción más eficiente de ATP parece ser útil, pero se debe recordar que la acción de estos fármacos a nivel mitocondrial o del retículo sarcoplásmico no es selectiva de los miocardiocitos. Por otro lado, el advenimiento de la ivabradina con acción específica sobre el tiempo de llenado diastólico sin efectos hemodinámicos aporta una herramienta clave, principalmente para los pacientes más sintomáticos. Lecturas sugeridas • Pedersen TR, Kjekshus J, Pyörälä K, et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian simvastatin survival study (4S). Am J Cardiol. 1998;81(3): 333–5. • Anderson JR, Nawarskas JJ. Ranolazine. A metabolic modulator for the treatment of chronic stable angina. Cardiol Rev. 2005; 13: 202–210. • Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D Current-dependent block of sinoatrial node If channels by ivabradine. J Gen Physiol. 2002; 120: 1-13. • Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1375–1382. • Chazov EI, Lepakchin VK, Zharova EA, et al. Trimetazidine in Angina Combination Therapy – the TACT study: trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebocontrolled, multicenter study. Am J Ther. 2005; 12: 35–42. • Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD003614. pub2. 83

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