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De la neurona a la mente - LM Zieher

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MC Brió //

MC Brió // Psicopatología y neurodesarrollo ción (véase también en el capítulo de Teoría de la mente el concepto de transmisión intergeneracional del trauma). En ausencia de estresores o toxinas en el útero, la reprogramación desmetilaciónremetilación provee una barrera que evita la herencia transgeneracional. Durante el desarrollo, la metilación del ADN permite elaborar una barrera epigenética que guía y restringe la diferenciación, reprime elementos transponibles que amenazan la estabilidad del genoma, coordina la expresión de los imprinted genes (genes silenciados a través de la metilación del ADN), dependiendo al origen paterno o materno. La evolución y la herencia de estos mecanismos epigenéticos provee una multitud de fenotipos de células y tejidos de un simple huevo fertilizado. Para resetear el epigenoma para totipotencialidad las células germinales primordiales son sometidas a una amplia demetilación (Keverne, 2015). El reconocimiento del papel de la epigenética comenzó con la oncología, pero actualmente se extendió a otras disciplinas como el neurodesarrollo y las enfermedades neurodegenerativas (Tabla 2). El síndrome de Rett, en el que una mutación simple conduce a una desregulación epigenética, está asociado con la alteración de la proteína MeCP2 (MetilCpG binding protein), la que se une al ADN metilado. También se observan mecanismos epigenéticos trastocados en la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, depresión, ansiedad, ESQ, esclerosis múltiple, epilepsia, y esclerosis lateral amiotrófica (Ver tablas 2 y 3). Actualmente, se sabe que las modificaciones que ocurren a través de la regulación epigenética son reversibles y pueden ser manipuladas por el ambiente y por terapéuticas farmacológicas. Si bien en el tratamiento del cáncer el uso de drogas que afectan los mecanismos epigenéticos es sostenido por argumentos válidos, esto es más difícil de demostrar en células postmitóticas como las neuronas. Por otro lado, hay evidencia creciente que sugiere que neuronas adultas responden a señales ambientales variadas a través de cambios en la metilación del ADN y de la acetilación de las histonas. Estos mecanismos son importantes para la formación de memoria y para los aprendizajes y actúan mediante la modulación de los genes que intervienen en la plasticidad sináptica, como por ejemplo a través del BDNF y la reelina (Levenson, 2005). Modificaciones epigenéticas La metilación del ADN ocurre en residuos de citosina que son encontrados en regiones del genoma ricas en CpG (citosina-guanina) dinucleótidos denominados islas. Enzimas metiltransferasas catalizan la transferencia de los grupos metilos a los residuos de citosina, utilizando folatos y vitamina B12 como cofactores. Los residuos metilados interfieren con la unión de factores de transcripción, por lo que se deduce que está asociada al silenciamiento de la expresión genética (Houston, 2013, Mitchener, 2008, Mastrotaro G, 2017). La deficiencia materna de folato, vitaminas B6 y B12 y S-adenosil metionina durante el embarazo incrementa el riesgo de defectos en el tubo neural en la descendencia debido a un compromiso en la metilación del ADN. Las enzimas metiladoras, ADN metiltransferasas (DNMTs por su sigla en inglés) catalizan la transferencia de grupos metilos de la S-adenosil metionina a los residuos de EDITORIAL SCIENS 27

LM Zieher // Neurociencia. De la neurona a la mente. citosina en las regiones del genoma ricas de dinucleótidoscitisina-guanina. El producto de la reacción, la S-adenosilhomocisteína, es convertido a homocisteína, que luego es catabolizada y reciclada a metionina. La remetilación de la metionina es realizada por la enzima metionina sintetasa, la que requiere vitamina B12 y 5-metilhidrofolato para la reacción. La vía catabólica alternativa, de homocisteína a cisteína requiere vitamina B6 como cofactor esencial (Ver cuadro I). Una deficiencia en estos factores resulta en una reversión del ciclo, en la que la homocisteína es convertida en S adenosil-homociseína, producto que inhibe a las enzimas metiladoras del ADN (DNMT/ADN) (Figura 4). Los niveles elevados de homocisteína deterioran los mecanismos de reparación del ADN e inducen estrés oxidativo, llevando a las células del sistema nerviosos central (SNC) a la muerte o a la disfunción (Ver gráfico I). Algunos procesos fisiológicos requieren de la metilación del ADN en los sectores de CpG. Entre ellos se encuentra el silenciamiento de genes en los que solo el alelo de uno de los progenitores debe ser expresado. Funcionalmente, la metilación del ADN está asociada con la no transcripción de la cromatina. Figura 4 Ciclo de la metilación del ADN. Cofactores dietarios intervinientes. Abreviaturas MTHHFR: metileno tetrahidrofolatoreductasa (methylenetetrahydrofolatereductase); DNMT: ADN metiltransferasa (DNA methyltransferase) Modificado de Narayan P, Dragunow M. Pharmacology of epigenetics brain disorders. British J Pharmacol. 2010, 159:285-303. 28

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