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De la neurona a la mente - LM Zieher

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MC Brió //

MC Brió // Psicopatología y neurodesarrollo La superfamilia de las deacetilasas de las histonas comprende 18 miembros que están divididos en 2 familias: la familia clásica de HDAC y la familia relacionada con las proteínas sirtuinas. Esta última contiene varios miembros que no están relacionados con las HDAC clásicas y tiene un mecanismo de acción que requiere NAD+ para la actividad enzimática. Aunque el blanco más importante de las HDAC son las histonas, también deacetilan otras proteínas como la alfa tubulina, beta catenina, la proteína P53, E2F, transductores de señales, activadores de la transcripción de proteínas, varios factores de transcripción, etc. Esto permite deducir que los inhibidores de la HDAC pueden influir en un número de procesos como el descanso celular, angiogénesis, modulación inmune, y apoptosis (Bolden, 2006). A su vez, las modificaciones de las histonas implican mecanismos diversos como la fosforilación, la acetilación, la metilación, ubiquitinación, ribosilación, etcétera. Estos ocurren en la cola N-terminal de las moléculas de histona con el nucleosoma (146 pares de bases que rodean a un octámero de histonas). La fosforilación conduce a una activación de los genes, y aparece como una teoría interesante para relacionar la regulación de la expresión genética a través del código de las histonas y la actividad de las proteínas kinasas y proteína fosfatasas que suman y remueven grupos fosfatos. La acetilación, a través de relajar la estructura de la cromatina hace más accesible el trabajo de la maquinaria transcripcional. Las enzimas acetilasas/ deacetilasas actúan sobre un amplio rango de sustratos diferentes, por lo que manipular su función con drogas no impactará solamente en las histonas. Una particular interacción tiene lugar entre los residuos metilados de la citosina y complejos correpresores o coactivadores que contienen histonas modificadas por enzimas como la HDACs. Los miARN son ARN de una sola cadena, de una longitud entre 21 y 25 nucleótidos que regulan la expresión de otros genes a través de procesos de ribointerferencia. Son moléculas transcritas de ARN a partir de genes del ADN, pero que no han sido traducidas a proteínas. Como el número de dianas potenciales de los miARN se calculan en miles, cualquier desregulación podría acarrear deficiencias en la regulación de la célula e inducir fenotipos patológicos, como por ejemplo el cáncer. Los miARN degradan o silencian al ARN mensajero que como consecuencia no es traducido a proteínas, otros mecanismos incluyen la degradación de proteínas durante la traducción; inhibición de la elongación, terminación prematura e inhibición de la iniciación de la traducción. Su función biológica está vinculada con la respuesta inmune, antiviral y proviral; supresión de tumores o como oncogenes; y en el desarrollo. Diferentes clases de drogas y constituyentes de la dieta actúan en varios componentes del epigenoma. Incluyen varios inhibidores de la deacetilasa (HDAC por su sigla en inglés), inhibidores de la ADN metiltransferasa, cofactores indispensables para la actividad enzimática y compuestos que compiten con sustratos por sitios activos de dichas enzimas (Covington et al., 2009, Dond, 2008). La homeostasis de la acetilación de las histonas es sostenida por el interjuego de diferentes enzimas acetilasas y deacetilasas. La mutación o inhibición de una enzima resulta en la sobreactividad de la otra. EDITORIAL SCIENS 29

LM Zieher // Neurociencia. De la neurona a la mente. Figura 5 Trastornos epigenéticos A través de la inhibición de la deacetilación los inhibidores de HDAC inclinan la balanza hacia la acetilación de sustratos. Cambios epigenéticos en enfermedades neuropsiquiátricas: Trastornos generalizados del desarrollo Mutaciones en ciertos genes pueden causar una disfunción epigenética que conduzca a ciertos trastornos del neurodesarrollo. Uno de ello es el síndrome de Rett, que determina trastornos neurológicos y psiquiátricos (Figura 5). El imprinting genómico (conduce al silenciamiento de genes) es uno de los primeros ejemplos del fenómeno epigenético que se conocieron en humanos (Bajrami, 2016, Butler, 2009). La falla en la expresión de gen SNRPN debido a una delección paterna en el cromosoma 15 o una anormal metilación conduce al síndrome de Prader Willi, que se caracteriza por una severa obesidad. Falla en la expresión del gen UBE3A, debido a una delección materna del cromosoma 15 o a una metilación anormal provoca el síndrome de Angelman, que se caracteriza por epilepsia severa. El síndrome de Rett es una patología ligada al cromosoma X (mutación en MeCP2, ubicada en el cromosoma Xq28) causada por defectos genéticos en el dominio metil- CpG de la proteína (MeCP2) que afecta a 30

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