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Dislipemias y aterogenesis

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Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente

Capítulo 1 Metabolismo

Capítulo 1 Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas Gerardo Damián Elikir Introducción Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en nuestro país, contribuyendo cada año a un tercio de las defunciones. Cerca de la mitad de los casos corresponde a cardiopatía isquémica como consecuencia principalmente de aterosclerosis de las arterias epicárdicas. Sabemos desde hace décadas que la aterosclerosis afecta a los lechos coronarios, cerebrales, renales, esplácnicos y de los miembros dando lugar a sus manifestaciones principales: infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular, claudicación intermitente, infarto mesentérico y enfermedades del riñón. Los estudios realizados tanto en animales como en humanos indican que la formación de las lesiones ateroscleróticas iniciales se debe a la acumulación de partículas lipoproteicas provenientes del plasma en el subendotelio de las arterias musculares y en el mesangio glomerular. Las alteraciones en la síntesis, circulación y catabolismo de las diferentes familias de lipoproteínas dan como resultado diversas dislipemias, a las que pueden atribuirse casi la mitad de los casos de IAM que ocurren en la población. Para una mejor comprensión del tema, en este y en los dos capítulos subsiguientes se analizará el metabolismo de las lipoproteínas y su relación con la aterosclerosis, se indicará en cada oportunidad la participación de los distintos fármacos en cada uno de estos procesos, y a lo largo de los siguientes capítulos del libro se revisarán los fundamentos farmacológicos y prácticos que sirven de base para el uso racional de los agentes normolipemiantes actuales y para conocer las perspectivas futuras. Contribución de los diferentes lípidos y lipoproteínas al desarrollo de aterosclerosis Está bien establecida la relación causal entre los niveles plasmáticos de colesterol y las enfermedades cardiovasculares de origen aterosclerótico (ECVA). La relación más estrecha y directa se observa con el colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (LDLc): cuanto mayores sean sus niveles, y más duraderos, mayor será la incidencia de ECVA, independientemente de otros factores. Recíprocamente, las personas con hipolipemias en general son longevas. Así, los niveles de LDLc han emergido como el principal objetivo terapéutico para la prevención cardiovascular, al punto tal que la declaración de las Naciones Unidas sobre enfermedades no transmisibles propone como objetivo para el 2025 EDITORIAL SCIENS 15

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis disminuir el 25% la enfermedad aterosclerótica prematura y para eso su meta es reducir 20% los niveles altos de colesterol total en la población. En este sentido, el uso de fármacos hipocolesterolemiantes (estatinas, ezetimibe, colestiramina) en pacientes seleccionados tiene un lugar reservado dentro de la estrategia terapéutica. Sin embargo, la hipercolesterolemia no explica todos los casos. Entre los enfermos ingresados a la unidad coronaria por síndromes coronarios agudos, solo la mitad tiene elevaciones en los niveles de LDLc y las estatinas, fármacos que principalmente reducen la circulación de estas partículas, no logran reducir más que un tercio el riesgo de enfermedad coronaria, probablemente por su limitación para corregir un tipo específico de dislipemia denominado “aterogénica”. El principal componente de esta dislipemia aterogénica es la hipertrigliceridemia, la cual aparece como resultado de alteraciones metabólicas complejas y se asocia con otras modificaciones lipídicas y lipoproteicas, incluyendo la aparición de partículas de LDL más pequeñas y densas que resultan más aterogénicas, la presencia de partículas de HDL disfuncionantes y el aumento de la circulación de lipoproteínas remanentes enriquecidas en colesterol, hallazgos comúnmente observados en pacientes con diabetes mellitus (DM), síndrome metabólico (SM) y obesidad, entre otros. La persistencia de los componentes de la dislipemia aterogénica en pacientes tratados con estatinas da cuenta, tal como se describe en el capítulo 6 y 11B, de una gran proporción del “riesgo residual” que presentan y puede ser corregida con el agregado de fibratos. El cálculo del colesterol no HDL permite estimar la contribución al riesgo de todas las lipoproteinas aterogénicas (y no solo de las LDL) prediciendo los eventos en forma más precisa que el nivel de LDLc, particularmente en pacientes con hipertrigliceridemia. La relación de los triglicéridos (TG) con la patología vascular es más notoria cuando sus niveles están moderadamente elevados (150 - 800 mg/dL). Cuando las elevaciones son severas (más de 1000 mg/dL) los TG se asocian más bien con la aparición de pancreatitis aguda y el objetivo del tratamiento para la prevención de esta complicación potencialmente fatal es la reducción de los TG circulantes por debajo de 500 mg/dl, un nivel considerado seguro. Para esto, se deben evitar aquellas condiciones asociadas que desencadenan aumentos exagerados de TG, como son el abuso de la ingesta de bebidas con alcohol, el mal control metabólico de las personas con DM y el uso de ciertos fármacos en personas predispuestas. En las hipertrigliceridemias severas generalmente se requieren fármacos hipotrigliceridemiantes como fibratos, niacina y ácidos grasos omega 3. Los niveles de HDLc muestran una relación independiente aunque inversa con la patología aterosclerótica, reflejo en parte de las diferentes funciones que cumple esta partícula en el transporte reverso de colesterol. Sin embargo, su contribución causal fue puesta en duda a partir de recientes estudios de aleatorización mendeliana y no hay evidencia suficiente para considerar el aumento de sus niveles como un objetivo terapéutico en sí mismo. Hay individuos con niveles extremadamente bajos de HDLc, mayormente debidos a dislipemias determinadas genéticamente que se caracterizan por disminución de alfa lipoproteínas en el lipodograma denominadas en su conjunto hipoalfalipoproteinemias. Estos pacientes tienen riesgo coronario aumentado, a pesar de tener niveles bajos de colesterol total. 16

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