Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente
E Zaidel // Inflamación
E Zaidel // Inflamación y aterogénesis nas 1 y 6 y del TNF, así como de las prostaglandinas. Se encuentran bajo investigación. - Inhibición de fosfodiesterasas: bloquear la hidrólisis del AMPc o del GMPc podría presentar efectos antiinflamatorios beneficiosos. El cilostazol bloquea la fosfodiesterasa 3 y demostró efectos antiinflamatorios y retraso en la reestenosis en pacientes con enfermedad vascular periférica. El roflumilast es inhibidor de la fosfodiesterasa 4 que se encuentra en evaluación. Los antagonistas de la fosfodiesterasa 5 que se usan para la hipertensión pulmonar y la disfunción eréctil, demostraron efectos antioxidantes y dadores de óxido nítrico. - Vacunas: se propuso la inmunización pasiva con IgG1 humana recombinante anti LDLox; estudios animales demostraron efectos positivos en (regresión de lesiones ateroscleróticas). También se evaluó la utilización de vacunación con anticuerpos contra la fosforilcolina (la zona oxidada de las LDLox, y además idéntica estructuralmente a un epitope del streptococcus pneumoniae); en modelos murinos demostró evitar la progresión de las placas ateroscleróticas. Finalmente se evaluaron la administración de vacunas dirigidas a LDL oxidada, LDL modificada con malondialdehído y la proteína de choque térmico HSP 65, todos con resultados positivos en modelos murinos y conejos, donde se observó que también la vacuna BCG presenta efectos antiinflamatorios. Se encuentra en evaluación una vacuna dirigida directamente a las LDL. Estatinas y PCR El estudio Jupiter seleccionó pacientes de riesgo cardiovascular moderado, pero con presencia de PCRus elevada. Los aleatorizó a recibir rosuvastatina o placebo, y demostró una franca reducción de los eventos cardiovasculares en el grupo de tratamiento activo. Dichos beneficios fueron independientes del nivel de colesterol LDL alcanzado. Ese estudio analizó dos aspectos. Por un lado, la presencia de PCRus como marcador de riesgo (si bien fue criticado por no contar con un grupo de pacientes con PCR normal) y, por otro, los beneficios de la rosuvastatina en pacientes no considerados previamente para el tratamiento con estatinas. Los beneficios se atribuyeron tanto al descenso del LDLc como a efectos pleiotrópicos, prinicipalmente antiinflamatorios, pero también antioxidantes y antitrombóticos, como se ven en los capítulos respectivos. Dicho ensayo clínico fue una de las piedras fundamentales para el uso de estatinas en prevención primaria, y jerarquizó el interjuego aterogénesis-inflamación. Dispositivos intracoronarios liberadores de fármacos Hace aproximadamente dos décadas se inició el desarrollo de stents recubiertos con biofilms de fármacos inmunomoduladores e inmunosupresores. La ciclosporina fue uno de los primeros en utilizarse, ya que inhibe a los linfocitos T y además la proliferación de las células musculares lisas, con lo que se logró evitar la reestenosis de los stents. Posteriormente se incorporaron a la terapéutica la rapamicina, el everolimus y el zotarolimus, se desarrollaron stents de diferentes características técnicas, polímeros biodegradables, y balón recubierto con drogas, y se extendió su indicación no solo a las arterias coronarias sino a otros vasos. Conclusiones A lo largo de este capítulo revisamos el interjuego entre la aterogénesis, la inflamación, los lípidos, la trombosis y los eventos cardiovasculares. La investigación básica EDITORIAL SCIENS 43
EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis pudo demostrar muchos de los mecanismos biológicos, pero aún queda mucho más por comprender. En función de los datos provistos por investigaciones clínicas, es posible que sean muchas las causas que incrementen los biomarcadores inflamatorios (infecciones, autoinmunidad, las propias LDL), y en la actualidad parece ser útil el análisis de algunos de los biomarcadores como la PCR ultrasensible para predecir la aparición de eventos cardiovasculares. Entre los diversos y muy heterogéneos tratamientos propuestos para modular la inflamación/aterogénesis, los que mayor evidencia de beneficio presentaron fueron las estatinas y la vacunación contra la gripe y el neumococo. Dichos tratamientos deberían ser administrados en los grupos de riesgo para reducir aún más los eventos cardiovasculares, que siguen siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. Lecturas sugeridas • Aguirre, V. The C-Jun Nh (2)-Terminal Kinase Promotes Insulin Resistance During Association With Insulin Receptor Substrate-1 And Phosphorylation Of Ser(307). J. Biol. Chem. 2000;275: 9047-9054. • Aljada A, Ghanim H, Mohanty P et al. Insulin Inhibits The Pro-Inflammatory Transcription Factor Early Growth Response Gene-1 (Egr)-1 Expression In Mononuclear Cells (Mnc) And Reduces Plasma. • Arkan, M.C. Ikk-Beta Links Inflammation To Obesity-Induced Insulin Resistance. Nat Med. 2005;11:191-198. • Beck Jd, Offenbacher S, Williams R, et al. Periodontitis: A Risk Factor For Coronary Heart Disease? Ann Periodontol.1998;3:127-141. • Caplan Jd, Waxman S, Nesto Rw, Muller Je. Near-Infrared Spectroscopy For The Detection Of Vulnerable Coronary Artery Plaques. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 92-6. • Dandona P, Aljada A, Mohanty P, et al. Insulin Inhibits Intranuclear Nuclear Factor Kappab And Stimulates Ikappab In Mononuclear Cells In Obese Subjects: Evidence For An Anti-Inflammatory Effect? J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265. • Ferrari R, Zaidel, E. Insulinorresistencia E Inflamación: Implicancias Fisiopatológicas Y Terapéuticas.: Farmacología Cardiovascular. 2006;6: 10-13. • Hajishengallis G. Periodontitis: From Microbial Immune Subversion To Systemic Inflammation. Nat Rev Immunol. 2015 Jan; 15(1): 30-44. • Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, et al. Irs-1-Mediated Inhibition Of Insulin Receptor Tyrosine Kinase Activity In Tnf-Alpha- And Obesity- Induced Insulin Resistance. Science. 1996;271: 665- 668. • Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman Bm. Adipose Expression of Tumor Necrosis Factor-Alpha: Direct Role In Obesity-Linked Insulin Resistance. Science. 1993;259:87-91. • Hujoel PP. Drangsholt M, Spiekerman C et al. Periodontal Disease And Coronary Heart Disease Risk JAMA. 2000;284:1406-1410. • Hung IF, Leung AY, Chu DW, et al. Prevention of acute myocardial infarction and stroke among elderly persons by dual pneumococcal and influenza vaccination: a prospective cohort study. Clin Infect Disease 2010; 51 (9): 1007-1016. • Li C1, Lv Z, Shi Z et al. Periodontal Therapy For The Management Of Cardiovascular Disease In Patients With Chronic Periodontitis. Cochrane Database Syst Rev. 2014 15;8. • Matsuura E, Kobayashi K, Tabuchi M, et al. Oxidative Modification Of Low-Density Lipoprotein And Immune Regulation Of Atherosclerosis. Progr Lipid Res 2006;45:466-86. • Ozcan, U. Endoplasmic Reticulum Stress Links Obesity, Insulin Action, And Type 2 Diabetes. Science. 2004;306: 457-461. • Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al. C-Reactive Protein, Interleukin 6, And Risk Of Developing Type 2 Diabetes Mellitus. J Am Med Assoc.2001;286:327-334. • Sarmiento R, Blanco F, Parisi C et al. Actividad Inflamatoria En Múltiples Placas Ateroscleróticas En Pacientes Fallecidos Por Infarto Agudo De Miocardio. Rev Argent Cardiol 2009;77:81-87. • Rodríguez-Granillo GA, Regar E, Schaacr JA, Serruys PW. Nuevas Tendencias En La Evaluación De La Placa Vulnerable Mediante Técnicas De Cateterismo. Rev Esp Cardiol. 2005;58:1197-206. • Schmitz-Peiffer, C. Protein Kinase C And Lipid-Induced Insulin Resistance In Skeletal Muscle. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002;967: 146-157. 44
