Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente
A Lozada // Uso racional
A Lozada // Uso racional de las estatinas narios o con enfermedades genéticas, que deben mantener muy bajo su LDL, debido a la severidad de estas condiciones. Las estatinas aumentan la PCSK9 y ya hay drogas antagonistas de la PCSK9. Uno de los procesos más importantes que genera la SREBP es el aumento de la transcripción de receptores LDL, que luego migran a la superficie. Estos receptores se unen a la Apo B de las LDL y las VLDL, que son luego ingresadas en el hepatocito. Cuanta más captación hay de estas lipoproteínas, más se reduce el LDL de la sangre. Desde el descubrimiento de la proteína PCSK9, aumentó mucho el conocimiento sobre cómo son afectadas estas proteínas cuando hay reducción del colesterol hepático. La PCSK9 de produce en el hígado, y luego es secretada a la circulación, donde se une a los receptores LDL en la membrana del hepatocito. Los receptores al LDL aumentan siempre que hay una reducción del colesterol hepático, producida por la dieta, las estatinas o los agentes intestinales que hacen perder colesterol en el intestino. Todos estos agentes mencionados tienen sinergia con las estatinas. Esto puede dramatizarse diciendo 1+1=4 en lugar de 2. Uso racional y farmacocinética ¿Qué es también el uso racional de las estatinas? Es brindar el máximo beneficio al paciente y el menor riesgo. Es también aprovechar al máximo las características farmacocinéticas para evitar los efectos adversos (aunque poco frecuentes) que producen las estatinas. Lovastatina y simvastatina son prodrogas que deben activarse, el resto de las estatinas no deben activarse para actuar. Las estatinas difieren en la solubilidad en los lípidos, y cuanto más solubles, más fácilmente atraviesan las membranas. Todas entran al hígado, a través de péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP). Biodisponibilidad Solo una pequeña proporción de la estatina administrada llega a la circulación sistémica. Esto es importante porque la concentración- Figura 1 EDITORIAL SCIENS 59
EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis plasmática correlaciona con la probabilidad de efectos adversos, por ejemplo, cuanto más alto el pico plasmático, mayor es la difusión y la concentración en el músculo y, por lo tanto, las chances de miopatía. Eliminación renal y vida media Luego de la absorción de las estatinas, más del 80% se elimina por el hígado y el intestino, pero una pequeña porción se elimina en el nivel renal, siendo simvastatina y pravastatina las que tienen mayor eliminación renal. En pacientes con clearence de creatinina menor a 30 ml/min, es mejor elegir aquellas con baja eliminación renal como fluvastatina y atorvastatina. La vida media de las estatinas varía entre dos horas para lovastatina y simvastatina, a más de 12 horas para atorvastatina y rosuvastatina. Pero debido a la cinética intrahepática y de las lipoproteínas, todas las estatinas se pueden administrar una vez por día. Siempre es preferible administrarlas a la noche porque el ritmo circadiano aumenta la síntesis de colesterol y tienen entonces mayor eficacia. Metabolismo Las estatinas liposolubles se metabolizan convirtiéndose en sales hidrosolubles y también conjugándose con glucuronido para ser más fácilmente eliminados por los citocromos (CYP). Las estatinas más antiguas se eliminan por el CYP 3A4, y las otras por el 2C9. El 3A4 es importante porque muchas drogas lo utilizan como vía metabólica y pueden competir, alterando las concentraciones sanguíneas de las estatinas. Interacciones farmacológicas Todas las drogas que inhiben el citocromo P-450 3A4 pueden interferir con el metabolismo de lovastatina y simvastatina. Esto puede aumentar las concentraciones plasmáticas lo cual se asocia con más efectos adversos. Las drogas antifúngicas son las más frecuentes inhibidoras del 3A4 junto con eritromicina, claritromicina y varios de los inhibidores de proteasa usados para el tratamiento de HIV. También los bloqueantes cálcicos como diltiazem y verapamilo son inhibidores. Las concentraciones plasmáticas altas aumentan la difusión y entrada de estatina al músculo y, por consiguiente, el riesgo de miopatía y rabdomiolisis. Por lo tanto, cuando usamos estatinas como lovastatina y simvastatina debemos evitar otras drogas que usen el mismo citocromo o evitar aquellas drogas muy potentes inhibidores, como los antifúngicos. El jugo de pomelo también es un potente inhibidor del citocromo 3A4 y debería evitarse o tomarse en muy pequeñas cantidades y no a la noche, en los pacientes que toman lovastatina y simvastatina. La ciclosporina usada como inmunosupresor interfiere con el transporte OATP que utilizan la mayoría de las estatinas con la excepción de la fluvastatina. La más importante interacción de las estatinas es con el gemfibrozil, que interfiere con la entrada en el hepatocito, vía OATP. El gemfibrozil también inhibe las enzimas de la glucuronidación de las estatinas. Por lo tanto, esta inhibición puede aumentar la concentración de las estatinas hasta ocho veces. Un aumento tan importante de la concentración plasmática eleva las posibilidades de miopatía y rabdomiolisis por mayor entrada de la estatina del músculo y sus efectos deletéreos en el músculo. Efectos adversos Síntomas musculares La mialgia es el EA más frecuente con las estatinas, que no tenía hasta ahora una clasificación diagnóstica adecuada. Entonces 60
