Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente
Capítulo 6 Uso racional
Capítulo 6 Uso racional de fibratos Gerardo Damián Elikir Introducción Como fue mencionado en capítulos precedentes, la primera causa de mortalidad en nuestro país es la enfermedad cardiovascular, encabezada por la enfermedad coronaria cuyo origen es principalmente aterosclerótico. El colesterol que se encuentra en los ateromas proviene en su mayor parte de las LDL y su reducción mediante estatinas es la piedra angular del tratamiento de las dislipemias. Sin embargo, los pacientes en tratamiento con estatinas mantienen un riesgo residual inaceptablemente elevado debido, entre otros factores y como se ve en los capítulos 1 y 11B de este volumen, a la persistencia de alteraciones lipoproteicas asociadas a la dislipemia aterogénica. Es en este escenario que los fibratos tienen su principal utilidad. Además, los fibratos pueden prevenir la pancreatitis asociada con niveles extraordinariamente elevados de TG y mejorar la retinopatía y reducir la progresión de microalbuminuria en individuos con diabetes mellitus (DM), a través de múltiples efectos que ejercen sobre el metabolismo lipídico y lipoproteico (Tabla 1). Para comprender mejor las acciones de los fibratos vamos a adentrarnos en el mecanismo de acción que subyace estos efectos. Mecanismos de acción Los fibratos modifican la actividad de diferentes proteínas y enzimas involucradas en el metabolismo lipoproteico. Además, afectan otros procesos en forma independiente del efecto que tienen sobre los lípidos y estos efectos se denominan “pleiotrópicos”. Todos estos efectos ocurren por acción sobre receptores nucleares PPAR, de los cuales existen tres tipos: PPAR alfa, beta y gamma. Los fibratos se unen específicamente al alfa, salvo el bezafibrato que se une a los tres, y actuando como agonistas modifican la transcripción de diferentes proteínas. Papel de los factores de transcripción como mediadores de la acción de los fibratos Se conoce desde hace años que los fibratos inducen en roedores la proliferación de peroxisomas y reducen los lípidos plasmáticos. Este proceso va unido a la inducción de la transcripción de genes involucrados en la beta-oxidación de peroxisomas y es mediada por factores de transcripción específicos, llamados así “receptores activados por factores de proliferación peroxisomal” (PPAR, por sus siglas en inglés). Es de notar que en humanos este efecto, que da el nombre a los receptores, no ocurre. EDITORIAL SCIENS 65
EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis Tabla 1 Efectos de los fibratos sobre el metabolismo lipídico y lipoproteico - Inducción de lipólisis de lipoproteínas: el incremento de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en TG podría ser debido a un cambio en la actividad intrínseca de la LPL o a un incremento en la accesibilidad de las lipoproteínas ricas en TG para la lipólisis vía LPL debido a una reducción en su contenido de ApoC-III. - Inducción de la captación hepática de ácidos grasos y reducción de la producción hepática de TG: en roedores, los fibratos incrementan la captación de ácidos grasos y su conversión a acetil-CoA por el hígado debido a la inducción de la FATP (proteína de transporte de ácidos grasos) y a la actividad de la Acetil- CoA sintetasa. La inducción de la vía de la beta-oxidación con una concomitante disminución en la síntesis de AG por los fibratos resulta en una menor disponibilidad de AG para síntesis de triglicéridos, un proceso que está amplificado por la inhibición de la LHS en tejido adiposo. - Remoción acelerada de LDL: el tratamiento con fibratos resulta en la formación de LDL con mayor afinidad por el LDLR, su receptor específico, las cuales son así catabolizadas más rápidamente. - Reducción de las lipoproteinas de baja densidad: al estimular no solo la LPL, sino que también la lipasa hepática, efecto observado con los fibratos más modernos como el bezafibrato y el gemfibrozil. - Reducción en el intercambio de lípidos neutros (CE y TG) entre VLDL y HDL puede dar como resultado menores niveles plasmáticos de lipoproteínas ricas en TG. - Incremento en la producción de HDL y estimulación del transporte reverso de colesterol. Los fibratos incrementan la producción de ApoA-I y de ApoA-II en el hígado, lo cual puede contribuir al incremento de las concentraciones plasmática de HDL y a un transporte reverso de colesterol más eficiente. - Aumento de la excreción de colesterol por la bilis: mediante este efecto, el clofibrato puede favorecer la litogénesis razón por la cual está prácticamente en desuso. Abreviaturas: AG: Ácidos grasos; Apo: Apolipoproteína; HDL: Lipoproteína de alta densidad; LDL: Lipoproteína de baja densidad; LHS: Lipasa hormono sensible; LPL: Lipoproteínlipasa; TG: Triglicéridos; VLDL: Lipoproteína de muy baja densidad. La familia PPAR de factores de transcripción Los PPAR son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas los cuales son factores de transcripción que transmiten al genoma señales traída por moléculas liposolubles (ej.: hormonas, vitaminas y ácidos grasos). En términos generales, los receptores nucleares se unen a sitios específicos del ADN, denominados “elementos de respuesta”, que consisten en derivados de una secuencia AGGTCA. Una vez unido el receptor nuclear a su elemento de respuesta, el complejo puede activar o reprimir la expresión de un gen diana (Figura 1). Específicamente, cuando los PPARs son activados por sus agonistas se unen al receptor para retinoides X (RXR) formando heterodímeros que reconocen en el ADN unas secuencias repetidas separadas por un nucleótido, denominados “elementos de respuesta para el proliferador de peroxisomas” (PPRE, por su sigla en inglés) y actúan como promotores o represores, dependiendo el gen. Hasta el momento fueron identificados tres tipos diferentes de PPAR, alfa, delta y gamma, que tienen diferentes patrones de expresión tisular y, por ende, diferentes efectos. Los PPAR alfa se expresan predo- 66
