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Dislipemias y aterogenesis

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Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente

Capítulo 7 Uso racional

Capítulo 7 Uso racional del ácido nicotínico o niacina Alberto Mario Cafferata En 1955, Altschul y colaboradores describieron cómo el ácido nicotínico (niacina) podía descender los niveles de colesterol tanto en los individuos normales como en los hipercolesterolémicos, en vistas de reconocer la asociación entre los elevados valores lipídicos y el desarrollo de enfermedad cardiovascular dentro del conjunto de factores que intervienen en su aparición. Este fármaco provoca la disminución del LDLc, VLDLc triglicéridos, Lp (a), e incremento del HDLc siendo en la actualidad el más potente en provocar este efecto; así ayuda a corregir el denominado perfil lipídico. De manera selectiva incrementa los niveles de Apo A1 vs Apo A2 contenida en las partículas de HDLc, como así también aumenta las partículas de HDL2 con poder antiaterogénico, como la lipoproteína AI con un mecanismo interviniente en el transporte reverso de colesterol. Numerosos efectos y acciones fueron descritos sobre la niacina: metabolismo de las lipoproteínas a nivel hepático, el papel de la lipólisis de los triglicéridos en el adipocito y la presencia de un receptor a tal fin y la producción del efecto flush. Nuevos aspectos se mencionaron como un rol antinflamatorio y antioxidante (propiedades que podrían conducir a interpretar sus efectos pleiotrópicos), la presencia de receptores específicos a nivel hepático e intestinal que harían que el transporte de este dependa del PH ácido, la temperatura y la energía siendo ese transporte sodio dependiente. La niacina es un derivado de la vitamina B3. El déficit crónico de esta última es capaz de producir pelagra. La niacina ha sido utilizada por más de unos 50 años como único tratamiento de las dislipidemias y constituye una opción para las personas con intolerancia a las estatinas, su uso vio limitado por el efecto adverso más incómodo, el flushing. No obstante, presenta un efecto interesante sobre el metabolismo, recién conocido en 2003 cuando es descubierto el receptor en humanos denominado HUM74A. Este receptor también conocido como GPR 109 A es activado por la niacina mediando los efectos lipolíticos y de flushing. El interés en el uso de niacina se vio incrementado por la necesidad de tratamiento del denominado riesgo residual, aunque los estudios relacionados al uso de niacina fallaron en demostrar su eficacia en reducción drástica de eventos cardiovasculares. Los efectos de este fármaco sobre los niveles de lípidos consisten en incremento de HDL2 al igual que el descrito para los inhibidores de CTEP, generando descenso de los niveles de LDLc, VLDLc y triglicéridos. A su vez puede provocar descensos en los niveles de Lp(a), sugerida como un marcador independiente en el desarrollo de aterosclerosis. EDITORIAL SCIENS 79

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis Mecanismos de acción de niacina Existen cuatro tópicos básicos en la comprensión de los mecanismos de acción y eficacia en el uso de la niacina. 1. La modulación de la síntesis de triglicéridos en el nivel hepático incrementando la degradación de Apo B molecular El hígado es el mayor productor de Apo B ligado a los lípidos y subsecuentemente VLDL, LDL y Lp(a). El procesamiento hepático de Apo B tiene un rol central en la regulación del contenido de Apo B de las lipoproteínas secretadas. La tasa de síntesis de triglicéridos y su disponibilidad para agregar partículas lipídicas a la Apo B juega un rol crítico para la translocación de Apo B resultando en secreción o degradación intracelular. Diversos estudios demostraron que la niacina de manera directa y no competitiva inhibe la actividad de la diacilglicerolaciltransferasa -2 (DACGAT) una enzima clave en el catabolismo de la reacción final en la síntesis de triglicéridos; su inhibición juega un rol en el efecto farmacológico de la niacina. La inhibición de la enzima DACGAT disminuye la síntesis de triglicéridos y su biodisponibilidad para el ensamble de VLDL resultando en un incremento pos traslacional intrahepático de la degradación de Apo B. EL incremento en el hepatocito de la degradación de Apo B por efecto de la niacina puede disminuir el número de partículas de VLDLc y el producto de su catabolismo y consecuentemente el número de partículas de Apo B y partículas de LDLc, lo que se observan clínicamente con el uso de niacina. Por otro lado, la niacina media la inhibición de la síntesis de triglicéridos produciendo una disminución en su concentración y de partículas grandes ricas en triglicéridos y VLDL. 2. Modulación de la lipolisis de triglicéridos en el tejido adiposo El tejido adiposo es un reservorio de triglicéridos en forma de combustible para ser movilizado hacia el hígado como ácidos grasos y glicerol. Uno de los mecanismos de acción de la niacina es la lipólisis de los triglicéridos desde su envoltorio en el adipocito disminuyendo su concentración en plasma; esta acción tendría un rebote precoz (Carlson). Por otro lado, Carlson y Oro mostraron la disminución en minutos de una importante cantidad de ácidos grasos libres; este mecanismo tendría también un rebote precoz en menos de una hora en humanos. Estudios in vitro demostraron que la niacina disminuye la liberación de los triglicéridos por inhibir la lipolisis de ácidos grasos. Esta inhibición en la lipolisis de los ácidos grasos secundaria podría ser la causa de incremento en la insulino-resistencia generada por la niacina y el incremento de peso registrado en humanos por el aumento en la concentración de triglicéridos en el tejido adiposo. Finalmente, el principal mecanismo registrado en el efecto de la niacina es el de inhibición de la diacilgliceroltransferasa descrito previamente el cuál disminuye la inhibición de esta enzima por fármacos antisentido, provocando un efecto similar al descrito y reafirmando el mecanismo anterior. 3. ¿Cuál es el mecanismo de la niacina para incrementar los niveles de Apo A I y HDLC? Los sitios de mayor producción y secreción de Apo AI y HDL son el hígado e intestino. La niacina inhibe selectivamente la recaptación de HDL-Apo AI, pero no de esteres de colesterol, sin afectar la síntesis de novo de Apo AI en la célula Hepática G2, lo que podría ser el mecanismo rele- 80

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