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Dislipemias y aterogenesis

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Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente

Capítulo 8 Uso racional

Capítulo 8 Uso racional de hipolipemiantes de acción intestinal Ernesto Miguel Ylarri El colesterol es un componente estructural y funcional esencial de las membranas celulares, una molécula de señalización y el precursor de la síntesis de diversas hormonas esteroideas y de ácidos biliares (AB). Los niveles de colesterol plasmáticos están determinados no solo por su síntesis hepática, sino también por su absorción intestinal (del proveniente de la dieta y del biliar) y su eliminación (remoción) del plasma. En una dieta típica se ingieren de 300 a 500 mg de colesterol, que llegan al intestino a sumarse a los 80 – 1200 mg que se excretan diariamente por bilis. Si se considera que la absorción fraccional promedio del colesterol es del 50%, entonces aproximadamente 500 mg de colesterol proveniente de la bilis es reabsorbido a hepatocitos (circulación enterohepática de colesterol). El resto de colesterol que llega al intestino, proveniente de los sitios mencionados (además de una posible secreción intestinal) es eliminado por las heces. Por su parte, los AB sintetizados en hígado son secretados por la bilis y en el intestino interactúan con las moléculas liposolubles favoreciendo la digestión y absorción de grasa dietética, que es mal absorbida si no es previamente solubilizada por estos AB. Son absorbidos (hasta en el 95%) y captados por el hígado desde la circulación portal y se vuelven a secretar a hacia el intestino (circulación enterohepática de AB) sin pasar normalmente a la circulación sistémica (Figura). Los ácidos biliares y la absorción de colesterol como target farmacológico Formación de micelas, transporte y absorción de colesterol En la luz intestinal el colesterol libre (CL) de la dieta y de la secreción biliar es solubilizado en micelas mixtas con AB y fosfolípidos, lo que es crítico para que pueda difundir a través de la capa acuosa inmóvil (no mezclada) para alcanzar el borde en cepillo donde el colesterol es introducido a la célula intestinal (Figura). El transporte de membrana del colesterol en el intestino o en el hígado depende de varias proteínas de transporte, que pueden ser afectadas por enfermedades o ser targets de diversos fármacos. Una de ellas es la Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1), que es el sitio de acción del ezetimibe. Por ello la inhibición de la NPC1L1 con ezetimibe altera la mencionada circulación entrohepática de colesterol provocado importante pérdida de colesterol endógeno y up regulation de la síntesis de colesterol que es crucial en el entendimiento del mecanismo. EDITORIAL SCIENS 89

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis La NPC1L1 es un homólogo de la proteína NPC1 cuya mutación causa la enfermedad de Niemann-Pick, un trastorno genético caracterizado por acumulación lisosomal de colesterol y otros lípidos. El CL que es introducido al enterocito es transportado al retículo endoplasmático donde es convertido en ésteres de colesterol (CE) por la acyl-CoA:colesterol acyltransferasa 2 (ACAT2) y luego ensamblado a QM por la transferasa microsomal de triglicéridos (MTP) y transferido a la linfa. Parte del CE es transportado de nuevo a la luz intestinal por los heterodímeros transportadores de esteroles ABCG5/ABCG8 [ATP-binding cassette (ABC) G5 and G8] mientras que el Figura 1 Esquema de la circulación enterohepática de ácidos biliares y colesterol y mecanismo de acción de ezetimibe y secuestrantes de ácidos biliares El colesterol y los ácidos biliares presentan una activa circulación enterohepática. El pasaje de membrana se realiza a través de transportadores específicos como la proteína NPC1L1, ABC, ASBT y otros, situados tanto en el ribete en cepillo del enterocito como en su membrana apical y en las membranas sinusoidales y canaliculares del hepatocito. La inhibición de la absorción del colesterol por el ezetimibe, como la disminución de la disponibilidad de AB e inhibición de formación de micelas por los SAB, llevan a un aumento de la síntesis hepática de colesterol y aumento de la remoción de LDL del plasma por aumento de la expresión de los LDLR. Además, por acción de los SAB aumenta la eliminación de AB por intestino y el colesterol hepático es derivado a la síntesis de AB en lugar de otros destinos como la síntesis de VLDL. Las flechas gruesas indican las consecuencias de los efectos de estos fármacos. En flecha discontinua, la disminución de la estimulación de LXR y SREBP por la disminución del colesterol intrahepático. 90

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