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Antiinflamatorios, analgesicos y anestesia

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JI Álvarez, L Blanco,

JI Álvarez, L Blanco, MC Garbarino, A Gelormini, ML Reyes Toso, A Sánchez Toranzo, HA Serra // Glucocorticoides FIGURA 8 Efectos a largo plazo de los corticoides. Aspecto cushingoide. EDITORIAL SCIENS 53

A Sánchez Toranzo / HA Serra // Farmacología. De la molécula al paciente. Antiinflamatorios, analgésicos y anestesia respuesta a los GC que no se detienen en lo mencionado. Por ejemplo, la tristetraprolina propicia la degradación de los ARNm de proteínas inflamatorias, o modulan la actividad de algunas ubiquitin ligasas para la degradación de proteínas proinflamatorias. Libre de chaperonas el receptor se va desnaturalizando muy lentamente y pierde afinidad por la hormona y la cromatina, hecho que termina con el efecto y explicaría la diferencia en la duración del efecto de los distintos GC al mantenerse o no dentro del GR. Así, retorna al citoplasma luego de unas 20 horas unido a algunas hsp (formando una estructura parcial llamada foldosoma) donde termina por formar de nuevo el complejo 9S. Mecanismos no genómicos Los mecanismos no genómicos no están bien caracterizados, aunque se supone que dependen de la unión de los GC a GRm u otras proteínas ubicadas en la membrana plasmática. Estos serían responsables de la inhibición de la degranulación de los mastocitos, de la inhibición de la fagocitosis y el estallido respiratorio por los macrófagos y polimorfonucleares, de la apoptosis linfocitaria, y de los efectos estimulantes sobre el SNC. Para el caso de la degranulación mastocitaria o la fagocitosis, que depende de señales provenientes de receptores que reclutan tirosín quinasas tipo Src que fosforilan componentes del citoesqueleto a la vez que activan la vía IP3-Ca 2+ ; los GRm citosólicos pueden inhibir las tirosín quinasas mencionadas y, por ende, frenar el proceso desde el inicio. De la misma forma, los GRm pueden interferir con la coestimulación ante exposición antigénica en linfocitos T, induciendo su apoptosis. También, los GC, especialmente los endógenos, inhiben el transportador de cationes orgánicos (OCT2 y OCT3) responsables de la recaptación extraneuronal o post sináptica de monoaminas; tal inhibición facilita los efectos antialérgicos de la noradrenalina a la vez que explica la estimulación central descripta en efectos adversos. Finalmente, la inhibición de la fosfolipasa A2 (PLA2) merece comentarse en particular pues parece responder a mecanismos genómicos y no genómicos. La actividad PLA2 proinflamatoria es inhibida por la lipocortina o anexina AI, proteína chaperona ubicua presente en el citosol o unida a zonas caveolares de membrana (lipid rafts) ricas en esfingolípidos. Los niveles basales de anexina AI presentes en macrófagos y leucocitos están controlados por interleukinas y GC que actúan como inductores (efecto genómico). Durante la inflamación la anexina AI se polariza ubicándose bajo la membrana plasmática y bajo el auspicio de los GC, sean endógenos o aplicados como antiinflamatorios, la anexina submembranar es expulsada hacia el exterior por exocitosis o usando una glicoproteína de forma tal que actúa en forma parácrina y autócrina sobre las células blancas activadas frenando la PLA2 y la producción de eicosanoides (efecto no genómico). Farmacocinética Los glucocorticoides pueden ser utilizados por cualquier vía tanto sistémicas como locales (figura 11). Por vía oral se absorben bien, pero, tal como se dijo se definen 2 grupos según primer paso hepático: - de bajo metabolismo, usados como corticoides sistémicos ya que alcanzan concentraciones plasmáticas terapéuticamente útiles, 54

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