Farmacología Cardiovascular 1

LO CLÁSICO Y LO NUEVO

LO CLÁSICO Y LO NUEVO EN FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR. ANÁLISIS DE DROGAS. Inhibición de la absorción del colesterol en el manejo de la hipercolesterolemia: Efecto de las 2 - azetidinonas Dr.Ernesto Miguel Ylarri, Dr. Matías Igliki, Prof. Dr. Pedro Lipszyc 1ª Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Por el Grupo Universitario de Farmacología Cardiovascular. 1ª Cátedra de Farmacología. Universidad de Buenos Aires Miembros: Dr. Camilo Lis, Dr. Pablo Calabró, Eduardo Perez, Luciano Goldsman Correspondencia a Paraguay 2155, piso 15, (1025) o 1catfco@fmed.uba.ar y/o eylarri@coopenet.com.ar Introducción Los niveles de colesterol plasmáticos están determinados no solo por su síntesis hepática, sino también por su absorción intestinal (del proveniente de la dieta y del biliar) y su eliminación (remoción) del plasma. El aumento de los niveles plasmáticos de colesterol puede deberse a diversos factores como: w estilo de vida y comportamiento (dieta inadecuada y sedentarismo) w factores genéticos (mutaciones en los genes que regulan los niveles de lipoproteínas) w alteraciones metabólicas (diabetes, hipotiroidismo, etc.) que influyen sobre el metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas 1 . La hipercolesterolemia es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de enfermedad coronaria y de accidente cerebrovascular, que son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en muchos países, incluyendo el nuestro. Los niveles elevados de colesterol total (CT), del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y de la apolipoproteina B (Apo B), la mayor proteína constituyente del LDL-C, promueven el desarrollo de aterosclerosis. También promueve el desarrollo de aterosclerosis el colesterol unido a otras partículas lipoproteicas como: w las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C) w las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL-C) w y los remanentes de quilomicrones (QM) 2,3 Diversos estudios demostraron que la reducción del LDL-C con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril Coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa) -las estatinas- disminuye el número de eventos y la mortalidad por enfermedad coronaria, esta última hasta en un 30-40% 4,5,6,7,8,9,10,11 . Sin embargo el aumento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) puede justificar por sí sola la terapéutica en pacientes de alto riesgo aún con LDL-C normal, logrando una reducción de la mortalidad del 20-35% 12 . Por otro lado, hay casos especiales como la hipercolesterolemia familiar homo y heterocigótica, con tendencia a la enfermedad coronaria precoz y al incremento de los niveles de colesterol particularmente refractarios a la terapéutica convencional 13 . Finalmente, la hipertrigliceridemia que es un componente importante del síndrome metabólico, junto con la resistencia a la insulina, la obesidad y la hipertensión, con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular 14 . En estos casos, es controvertido que el aumento de los niveles de triglicéridos (TG) en plasma sean los responsables. Principalmente lo serían el aumento de LDL pequeñas y densas (deplecionadas de lípidos) y la disminución de los niveles de HDL-C, aún con colesterol normal 15 . Niveles óptimos de colesterol plasmático: lo ideal y lo real Las guías del ATP III 16 definen como valores deseables: w CT menor a 200 mg/dl w un valor de HDL-C "elevado" como aquel superior a los 60 mg/dl w y un nivel "óptimo" de LDL-C de menos de 100 mg/dl Éste último valor es el que se debería lograr en los pacientes con enfermedad coronaria o sus equivalentes (prevención secundaria), mientras que podría aceptarse un valor entre 100 y 129 mg/dl en aquellos pacientes con 2 o más factores de riesgo y de 130 a 159 en los individuos con 1 o ningún factor de riesgo (prevención primaria). Por su parte, las guías europeas aconsejan un nivel de LDL-C a alcanzar en los pacientes de alto riesgo de 115 mg/dl 17 . No obstante estas claras recomendaciones, existe un número muy elevado de pacientes en la práctica diaria que no alcanza estas metas, a diferencia de lo observado en los ensayos clínicos controlados que dieron origen a las antedichas recomendaciones 18,19 . Los pacientes de alto riesgo y los que presentan enfermedad coronaria, son los que menos alcanzan las metas con porcentajes del 37 y 18% respectivamente 20 . Los motivos son diversos, pero estas faltas de logros ocurren a pesar de un incremento del consumo de drogas hipolipemiantes, especialmente estatinas 21 . También, como es esperable, los pacientes con niveles más elevados de LDL-C son los que menos logran las metas, aún con incremento escalonado de las dosis de aquellas 22 . Las causas probables de esta falta de control serían: w la subutilización de estatinas w el uso de dosis inadecuadas w la no utilización de combinaciones por riesgo de toxicidad e intolerancia w la selección de estatinas de "baja eficacia" 23 También se ha descripto un fenómeno de "escape" a las estatinas que refiere a un incremento progresivo de los niveles de LDL-C luego de utilizarlas durante un período prolongado 22 . Esto se debería a falta de adherencia al tratamiento, a las recomendaciones dietéticas u otros mecanismos como la inducción del Citocromo P-450 o a otros aún no descubiertos. Otras causas que pueden llevar al control inadecuado de la hipercolesterolemia son: la falta de corrección de otros factores de riesgo, particularmente la obesidad y el sedentarismo o el diagnóstico inadecuado del trastorno lipídico como la presencia de formas familiares homo o heterocigóticas de hipercolesterolemia. La tendencia de los médicos a tratar las enfermedades agudas más que a dirigir su atención y su tiempo a la prevención, pueden ser un factor significativo para este manejo subóptimo de las anormalidades de los lípidos 24 . Existen diversas maneras de lograr una reducción significativa de los niveles de colesterol 25 . farmacologíacardiovascular | diciembre 2003 | 21

LO CLÁSICO Y LO NUEVO EN FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR. ANÁLISIS DE DROGAS. Una dieta rica en colesterol y ácidos grasos saturados produce una reducción del número de receptores de LDL en el hepatocito. Por el contrario, la reducción en el consumo de aquellos produce una "up-regulation" de los receptores, por lo que captan esta partícula lipoproteica del plasma y se reduce su concentración en un 10-15% 26 . Siempre debe insistirse en la necesidad de comenzar la dieta antes o concomitantemente con la medicación hipolipemiante. No obstante, las limitaciones culturales y las dificultades personales en su implementación hacen que desafortunadamente, ésta no sea una medida de aplicación universal. Sumario de las opciones farmacológicas actuales a través de su mecanismo de acción Las estatinas son actualmente las drogas de elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Producen una reducción en la síntesis del colesterol por inhibición de la HMG CoA reductasa con aumento de la expresión de los receptores LDL-C del hepatocito, con el consiguiente aumento de la captación hepática del mismo y de sus precursores 27 . También pueden disminuir la producción de Apo-B100 y la secreción de lipoproteínas, lo que explica la reducción de LDL-C aún en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica que carecen, virtualmente, de receptores hepáticos específicos. Dependiendo de la estatina elegida se logran reducciones del 25-35% del colesterol LDL con la dosis mínima (10 mg) y cuando su eficacia es dosis dependiente, por cada duplicación de la misma se logra un efecto adicional del 6% 22 . Los efectos sobre triglicéridos son variables, llegando a lograrse reducciones de hasta el 30% con 80 mg de atorvastatina o simvastatina. La limitación para el aumento de las dosis es la toxicidad e intolerancia (hepatitis, rabdomiopatía, neuritis periférica y trastornos del sueño), las que en líneas generales son poco frecuentes. Nuevas estatinas con mayor eficacia, como la rosuvastatina y la pitavastatina se han desarrollado últimamente 28,29 . El paso siguiente es el uso de drogas como la colestiramina, que al fijar ácidos biliares interrumpen su circulación enterohepática, incrementando la conversión hepática de colesterol en ácidos biliares. Utilizadas inicialmente en el tratamiento de primera línea, su indicación principal actual es la combinación con estatinas. Los trastornos gastrointestinales significativos hasta en el 30% de los pacientes (meteorismo, constipación) y las dificultades para su ingestión con necesidad de dosis frecuentes hacen dificultosa su utilización. En este sentido, una probable excepción sea el más moderno representante del grupo, el colesevelam 20 . Además pueden interferir con la absorción de algunas drogas como los anticoagulantes orales, estatinas, digoxina, tiroxina y ácido fólico 30 . La administración de ácido nicotínico es una opción, especialmente asociado a estatinas con o sin secuestradores de ácidos biliares. Está indicado fundamentalmente en hiperlipidemias mixtas familiares, refractarias al tratamiento convencional 28 . Su mecanismo de acción incluye: w inhibe la movilización de ácidos grasos libres de tejidos periféricos w reduce la síntesis hepática de TG w reduce la secreción de VLDL-C w y la transformación de VLDL-C en LDL-C 25 No obstante deben monitorearse frecuentemente los niveles de enzimas por la incidencia incrementada de miopatía y hepatitis y es una droga que suele ser mal tolerada por los trastornos cutáneos (flushing) y los trastornos digestivos. Los fibratos, por su parte, si bien están indicados especialmente en hipertrigliceridemias, pueden usarse en dislipemias mixtas solos o asociados a estatinas; en este caso con un monitoreo muy estricto de enzimas musculares por el riesgo de incremento en la frecuencia de miopatía y rabdomiolisis. Aumentan la oxidación de ácidos grasos en hígado (lo que disminuye la secreción de lipoproteínas ricas en TG) y en músculo lo que se asocia a un aumento de la actividad de la lipoprotein lipasa y a la captación de ácidos grasos. Actúan estimulando al receptor activador de proliferación de peroxisomas alfa (PPAR alfa), lo que aumenta la expresión de los genes de LDL-C y Apo AI y disminuye los de la Apo CII 25 . Por último la aféresis de LDL es la línea final actual en el tratamiento de hipercolesterolemias muy severas, particularmente las debidas a las formas homocigóticas asociadas a aterosclerosis precoz 30 . Como conclusión, las opciones más adecuadas en este momento para reducir el colesterol hasta los límites deseables mencionados y sus limitaciones incluyen: w la utilización de dosis máximas de estatinas, que no siempre son suficientes w la asociación con fibratos, con el riego inherente de miopatía w el uso de colestiramina o ácido nicotínico, que suelen ser mal tolerados y/o estar contraindicados en pacientes con insuficiencia renal, con enfermedades concomitantes severas, y no recomendados en pacientes añosos o polimedicados. Efectos de la inhibición de la absorción intestinal de colesterol con 2-azetidinonas Las 2-azetidinonas son una clase de drogas que inhiben la absorción del colesterol. El ezetimibe es el primer miembro de esta familia de uso clínico que actúa inhibiendo selectivamente la absorción intestinal de colesterol (dietético y biliar) y de los fitosteroles relacionados (como el sitosterol y campesterol), incrementando por ende su eliminación fecal y reduciendo su circulación enterohepática. La reducción de la absorción de sitosterol es la base de su utilización en el tratamiento de la sitosterolemia 31 . Acciones farmacológicas de ezetimibe: w reducción de los QM y sus remanentes potencialmente aterogénicos w reducción de los niveles del VLDL-C w reducción de los niveles del colesterol hepático w reducción de 54% de la absorción de colesterol w produce "up regulation" de los receptores de LDL, con reducción del CT (15 %) y del LDL-C (20 %) 32 . Esta reducción en los niveles de colesterol plasmático no guarda relación proporcional con el grado de inhibición de la absorción del mismo, probablemente por el incremento secundario de su síntesis hepática, que llega a un 53 %, medida por la relación latosterol/colesterol, un marcador de la actividad de la enzima HMG CoA reductasa 33 . Este aumento secundario de la síntesis de colesterol fundamentaría el efecto complementario de la asociación de ezetimibe con estatinas en el tratamiento de la hipercolesterolemia 34 . Mecanismos moleculares de acción de las 2-azetidinonas El metabolito glucuronizado del ezetimibe aparentemente es mucho más potente en la disminución de la absorción de colesterol. El metabolito, luego de ser eliminado por la bilis llega al intestino, donde interactúa con una proteína asociada a un transportador 22 | diciembre 2003 | farmacologíacardiovascular