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Farmacología Cardiovascular 10

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 10 | Agosto de 2010 Sistema Nervioso Autónomo y riñón: papel de la renalasa Autonomic Nervous System and Kidney: Role of Renalase Dr. Gustavo Lavenia Médico Especialista en Nefrología. Miembro titular, Sociedad Argentina de Nefrología (SAN). Miembro titular, Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA). Vicepresidente, Sociedad de Hipertensión Arterial de Rosario. Maestría en Mecánica Vascular e Hipertensión Arterial. Universidad Austral. Fecha de recepción: 10 de junio de 2010 // Fecha de aceptación: 7 de julio de 2010 Resumen La búsqueda de nuevas sustancias que justifiquen el alto riesgo cardiovascular de los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) llevó al descubrimiento de la renalasa, hormona sintetizada y mayoritariamente expresada en el riñón, cuya función es metabolizar en particular las catecolaminas circulantes. El incremento de las concentraciones de catecolaminas plasmáticas fue confirmada en pacientes con ERC y es el primer indicador de la activación elevada del Sistema Nervioso Autónomo. Este hallazgo contribuye de manera significativa en la patogénesis de las complicaciones cardiovasculares observadas en pacientes con ERC, dado que esta hormona desempeña un papel primordial en la regulación de la presión arterial y el daño del órgano blanco en estos pacientes. Un dato interesante es que parece ser secretada como pro-enzima (prorenalasa) y su activación es casi inmediata ante un aumento súbito de las catecolaminas y con pequeños incrementos de la presión arterial. La generación de un ratón knock out para el gen de la renalasa, provoca en él, aumento de la frecuencia cardiaca, incremento de la presión arterial con predominio de la presión arterial diastólica y elevación de la presión arterial media en actividad y reposo. Su reemplazo en forma exógena mejoraría las complicaciones cardiovasculares y hemáticas en pacientes con HTA y enfermedad renal crónica. Palabras clave Renalasa - Sistema Nervioso Autónomo - Enfermedad renal crónica - Hipertensión arterial - Riesgo cardiovascular. Abstract The search of new substances causing a high cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease (CKD) led to the discovery of synthesized renalase hormone mostly expressed in kidney. Renalase metabolize catecholamines in circulation. Increased plasma catecholamine concentrations has been confirmed in patients with CKD and it is the prime indicator of the activation of the autonomic nervous system. This finding is an important contributor in the pathogenesis of cardiovascular complications observed in patients with CKD, playing a key role in the regulation of blood pressure and target organ damage in these patients. Renalase seems to be secreted as pro-enzyme (pro-renalase) and its activated by a rapid increase of catecholamine concentration and by small increases of blood pressure. The generation of a knockout mouse for renalase gene, results in increase in heart rate and increased diastolic and mean blood pressure in both active and resting state in these animals. Pharmacological use of renalase could improve the cardiovascular and hematological complications of patients with arterial hypertension and CKD. Key words Renalase - Autonomic nervous system - Chronic kidney disease - Arterial hypertension - Cardiovascular risk. Lavenia Gustavo. “Sistema Nervioso Autónomo y riñón: papel de la renalasa”. Farmacología cardiovascular 2010;10:13-19. Introducción En el universo médico, la detección y la aparición de nuevas moléculas es un logro sumamente auspicioso, más aún para los especialistas en hipertensión arterial, cuando se trata de comprender en profundidad la fisiología de la regulación de la presión arterial, intrincada como pocas, y apasionante al mismo tiempo. La investigación en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) condujo a la identificación de una aminooxidasa asociada a la flavina adenina dinucleótido (FAD), la renalasa, sintetizada y secretada por el riñón. Es identificada fácilmente en sangre y orina de pacientes sanos, pero está sensi- Editorial Sciens | 13

lemente disminuida en pacientes con ERC (1). La renalasa metaboliza particularmente las catecolaminas circulantes, y provoca su disminución, un elevado tono simpático, responsable en parte de las complicaciones cardiovasculares de estos pacientes. Para comprender el papel de la renalasa en la regulación de la presión arterial es de importancia recordar las funciones endócrinas del riñón. Además, describir los mecanismos de regulación de la presión arterial que incluyen la neuromodulación que existe entre el Sistema Nervioso Simpático (SNS) y el riñón, el cual es un eje clave y ocupa un lugar primordial en el alto riesgo cardiovascular (CV) de los pacientes con ERC. Funciones endócrinas del riñón Son múltiples las funciones del riñón (2). • Liberación de renina: se realiza en el aparato yuxtaglomerular en respuesta a diferentes estímulos como la reducción de la presión en la arteriola glomerular aferente, la estimulación simpática y la disminución de la carga de sodio en la mácula densa. La renina procede al clivaje del angiotensinógeno en angiotensina I (decapéptido biológicamente inactivo), que por la acción de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) se convierte en angiotensina II (AII) (octapéptido activo) y forma, así, el sistema reninaangiotensina (SRA), regulador crucial del equilibrio hidroelectrolítico, la presión arterial y el sistema cardiovascular. • Regulación del metabolismo hidroelectrolítico: proceso iniciado con la filtración glomerular de células y proteínas, con el que se logra un ultrafiltrado (UF) del plasma. El resultado final involucra procesos de extrema complejidad, como reabsorción, secreción de sustancias y conducción a través de los túbulos renales. Estos procesos dependen de numerosos factores que los regulan, entre los que se encuentran fuerzas físicas, hormonas locales y sistémicas, con el producto final, que es la formación de orina. Esta función involucra la regulación del estado ácido-base, de jerarquía en la regulación de la concentración de hidrogeniones, base para el mantenimiento del correcto catabolismo enzimático y la correcta función del Sistema Nervioso Central. • Síntesis de eritropoyetina (EPO): hormona que regula la producción y la diferenciación de los eritrocitos en la médula ósea, determinante de la masa total de glóbulos rojos. • Producción de calcitriol o 1a25 (OH) 2 vitamina D3: eje principal de la regulación del metabolismo fosfocálcico, indispensable para el mantenimiento de la integridad ósea. • Por último, el riñón es también responsable de la síntesis y la liberación de varios factores antihipertensivos, de estructura lipídica, entre los que se destacan las prostaglandinas vasodepresoras. El tratamiento sustitutivo de la función renal (diálisis) solo reemplaza tres de estas protaglandinas. Entre ellas, intenta mantener el estado ácido-base, el equilibrio hidroelectrolítico y corrige parcialmente los desórdenes del metabolismo fosfocálcico. Las terapias de reemplazo actuales, con excepción del trasplante renal, no pueden reproducir de manera adecuada las funciones del riñón. El Sistema Nervioso Autónomo y el riñón Aspectos generales La regulación de la presión arterial está dada por el Sistema Nervioso Autónomo. En este caso quien tiene mayor implicancia es el Sistema Nervioso Simpático, ya que el Sistema Nervioso Parasimpático es más importante para la función cardíaca. Todos los vasos periféricos están inervados por fibras simpáticas, excepto los capilares. La inervación de arteriolas, arterias pequeñas, vénulas y venas pequeñas permite que se altere la resistencia de los vasos y modificar la intensidad del riego sanguíneo. La inervación de los grandes vasos permite cambiar el volumen de ellos. Los nervios simpáticos tienen fibras vasodilatadoras y fibras vasoconstrictoras, estas últimas son las más importantes y se distribuyen prácticamente por todos los segmentos de la circulación. El centro vasomotor ubicado en la sustancia reticular del Sistema Nervioso Central transmite impulsos hacia la médula y, desde allí, a través de fibras vasoconstrictoras, a todos los vasos. Parte de las porciones laterales de este centro se hallan en actividad tónica, o sea, que transmiten constantemente impulsos nerviosos que son uniformes en todas las fibras. Estos impulsos constituyen el tono vasoconstrictor simpático que mantiene a los vasos en un estado parcial de contracción denominado tono vasomotor. Por el contrario, la zona medial transmite impulsos inhibitorios, que produce dilatación de los vasos (vasodilatación). Este centro regula, de la misma manera, la actividad cardíaca. Las porciones laterales transmiten impulsos excitatorios mediante fibras simpáticas hacia el corazón, mientras que la porción medial transmite por medio de fibras parasimpáticas al nervio vago y el corazón para disminuir la frecuencia cardíaca. El hipotálamo desempeña aquí una importante función, ya que puede tanto excitar como inhibir el centro vasomotor. También puede excitar o inhibir parte de la corteza como la corteza motora, el lóbulo temporal anterior, las zonas orbitales de la cabeza frontal y la parte anterior de la circunvolución del cíngulo. Existe también una vía vasoconstrictora que evita tanto el hipotálamo como el centro vasomotor. Esta vía empieza en la corteza motora y sigue hasta abajo con las fibras del haz corticoespinal pasando a las células del asta lateral de la médula, estimulando a las neuronas preganglionares de los nervios simpáticos. Esta vía se activa cuando se inicia la actividad muscular. Estos impulsos vasoconstrictores originan la vasoconstricción en toda la vasculatura, elevando así la presión arterial. La sustancia secretada en las terminaciones de los nervios 14 | Editorial Sciens

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