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Farmacología Cardiovascular 10

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 10 | Agosto de 2010 La renalasa se localiza en el cromosoma 10 en q 23,33, comporta 7 exones que se extienden sobre aproximadamente 309.469 pb (bases pares) y codifica una proteína compuesta por 342 aminoácidos (aa) con un peso molecular de aproximadamente 38 kDa. Estructuralmente, tendría un péptido en la extremidad N-Terminal (o signal peptide), un sitio de unión a la FAD (aa 4 a 35) y un dominio aminooxidasa en los aa 75 a 339. Se reconocerían al menos 4 isoformas posibles, pero exclusivamente a dos, la renalasa 1 y la 2, que difieren solamente en el número de aa, se le conocen efectos en humanos. Síntesis de renalasa La expresión genética en el riñón humano (en el glomérulo y el túbulo proximal) fue confirmada por hibridación in situ y su detección por inmunocitohistoquímica. Debemos aclarar que también se expresa, aunque en menor medida en el corazón, el músculo esquelético, el hígado y el testículo (14). La MAO (monoamino-oxidasa) A y MAO B, enzimas que contienen flavina, ancladas en la terminación carboxilo hasta la membrana mitocondrial externa, cataboliza a los neurotransmisores, entre ellos a la A, la NA, la serotonina y la dopamina, y son inhibidas expresamente por la pargilina y la clorgilina (15). La poliamina oxidasa (PAO) es otra oxidasa que contiene FAD; se trata de una oxidasa intracelular que metaboliza la espermina y la espermidina y regula, asimismo, el crecimiento celular. La renalasa posee una región de unión a la FAD para su actividad de oxidasa y tiene una débil homología con los aa de MAO A y de MAO B, una especificidad de sustrato y un perfil inhibidor distintos, que la indica como una nueva clase de MAO que contienen FAD. Función principal de la renalasa Las concentraciones de renalasa en pacientes en tratamiento de hemodiálisis están marcadamente reducidas, lo que sugiere que el riñón puede ser la fuente más importante de renalasa circulante. Apoya este hallazgo el hecho de que, a pesar que se expresa en otros tejidos, ¿por qué ellos no compensan, estimulando la expresión y la secreción de renalasa en el contexto de una insuficiencia renal? El análisis de su concentración en sangre y orina planteó un nuevo interrogante. A pesar de que su concentración en la sangre es mucho más elevada que en la orina, en esta última su actividad es 100 veces mayor que en la sangre. Bajo condiciones basales, el plasma humano carece de actividad aminooxidasa, y se detectó bajo estas condiciones una falta de activación de la renalasa, lo que sugiere que en tales condiciones, la renalasa no tiene actividad aminooxidasa o puede circular como una pro-enzima que requiere señales específicas para su activación. Para certificar esta hipótesis, se inyectó adrenalina exógena como señal para provocar un aumento súbito de las catecolaminas plasmáticas, y se halló que la actividad de la renalasa se incrementa aproximadamente 10 veces dentro de los 30”, al menos por 60 minutos (16). Resulta probable que este rápido incremento en su actividad represente una activación de la renalasa circulante que una secreción de novo. También es difícil de precisar si su activación está mediada por un incremento de las catecolaminas circulantes, un aumento de la presión arterial, o por ambos. Su relación con la presión arterial fue demostrada mediante el uso de dosis de adrenalina tituladas para incrementar la presión arterial. Se halló que la renalasa está completamente activada con incrementos de 7 mmHg de presión arterial sistólica (PAS), sobre la presión arterial basal, lo que sugiere que la renalasa desempeña un papel minuto a minuto en la regulación de la presión arterial. El mecanismo molecular que media la activación aguda de la renalasa no es del todo entendido. Una posibilidad sería que el incremento de las catecolaminas puede causar un cambio molecular en la estructura de la renalasa, con subsecuente disociación de un inhibidor o unión a un activador circulante. Alternativamente, la activación puede involucrar el clivaje proteolítico de la renalasa sanguínea. Los datos de investigación de esta molécula indican que la renalasa metaboliza las catecolaminas, con el siguiente orden de preferencia: 1°, dopamina 2°, adrenalina 3°, noradrenalina. Por consiguiente, la renalasa es la única aminooxidasa conocida que, secretada en el plasma, metaboliza las catecolaminas circulantes. En la figura 1 puede resumirse la vía de la renalasa, estímulo para la síntesis, la secreción y la activación (16). Otra función de la renalasa es la de estimular los fibroblastos maduros túbulo-intersticiales para la secreción de EPO (1). Renalasa e hipertensión arterial (HTA) Los factores que contribuyen al desarrollo de HTA en pacientes con ERC y ERCT ya fueron descriptos, y es importante determinar la contribución de la renalasa. Datos obtenidos de diferentes experimentos indican que la defi- FIGURA 1 Vía de la renalasa. Catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina); COMT (catecolo metil transferasa); MAO (monoamiooxidasa); las flechas con punta indican activación; la flecha sin punta indica inhibición. Adaptada de Circulation, 2008;117:1277-1282. Editorial Sciens | 17

ciencia de la renalasa, en ausencia de enfermedad renal significativa, está asociada con la HTA. La expresión del gen de la renalasa puede ser regulada hacia abajo (down regulation) en la rata, mediante el uso de un pequeño inhibidor del ARNs, sin afectar la función renal. La presión arterial media (PAM) se incrementó en 12 mmHg y la respuesta hipertensiva a la infusión de catecolaminas estuvo marcadamente incrementada en los animales tratados con el inhibidor del ARN. Las ratas Dahl sal sensibles desarrollan HTA moderadamente severa, incremento de la ANS y elevación de las catecolaminas cuando son mantenidas con alta ingesta de sal. La presión arterial sistólica se incrementa ante la ingesta de sal y se observan niveles significativamente disminuidos de ARNm de renalasa, hasta del 70 %. Desir y colaboradores generaron un ratón knock out (KO) por interrupción del locus de la renalasa mediante recombinantes homólogos, para evaluar el papel de la renalasa en la regulación de la presión arterial, Esta interrupción fue confirmada por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y Western Blot. Los ratones KO para renalasa pesaban 25 % menos que los controles. La función renal, la histología renal y los niveles de aldosterona plasmática eran indistinguibles de los controles. Se les realizó monitoreo hemodinámico por telemetría, que arrojó los siguientes datos en los ratones KO: • aumento de la frecuencia cardíaca, • aumento de la PA, con mayor elevación de la presión arterial diastólica (PAD), • PAM significativamente elevada durante la actividad y el reposo. Estos datos sugieren que la deficiencia de renalasa está asociada con taquicardia e HTA. El aumento relativo de la PAD se debería a la significativa vasoconstricción en los ratones KO para renalasa (16). Con el objetivo de encontrar la relación del gen de la renalasa con la HTA, Zhao y colaboradores (17) investigaron su asociación con la HTA esencial. Se postuló que el gen de la renalasa posee variantes genéticas asociadas a la HTA esencial en la población China de Han. Fueron analizados 2.586 individuos en busca de 8 polimorfismos de un solo nucleótido del gen de la renalasa en el International Collaborative Study of Cardiovascular Disease in Asia (InterAsia en China). De estos individuos, 1.317 sujetos tenían HTA y 1.269 eran normotensos. Fueron encontrados dos polimorfismos del gen de la renalasa asociados con HTA esencial, el rs2576278 genotipo GG y el rs2296545 CC en una submuestra de 503 casos y 409 controles. De interés es, que el rs2296545 CC presenta un cambio en un aa (glutámico por ácido aspártico en el aa 37) dentro del sitio de unión FAD. Se plantea que este cambio puede debilitar la unión FAD y afectar la función de la renalasa. Este hallazgo provee un nuevo marcador de susceptibilidad genética para HTA esencial, así como nuevas teorías de mecanismos de desarrollo de HTA esencial. Con lo expresado, a la renalasa se le atribuye la reducción en la PAM y la PAS, en la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco, la contractilidad miocárdica y la resistencia vascular periférica. La renalasa en la ERC y la relación riñón-corazón Las ratas sometidas a nefrectomía 5/6 (remoción de aproximadamente el 85 % del tejido renal) desarrollan ERC y la mayoría de las anormalidades asociadas, incluso el aumento de la ANS, HTA e hipertrofia ventricular izquierda (HVI) (14). Se considera que este modelo es excelente para la ERC y estos animales desarrollan una deficiencia grave de renalasa, entre 2 a 3 semanas postcirugía. Se examinó los niveles de renalasa en el tejido renal y el cardíaco, por inmunocitohistoquímica, y se los halló marcadamente reducidos. Aunque la infusión de adrenalina puede activar la renalasa en este modelo, la magnitud y la duración de esta activación fue significativamente menor que en las ratas controles. Estos datos demuestran que la elevación de las catecolaminas plasmáticas se debe a una marcada disminución de la renalasa y de su actividad. Como la NA cardíaca se incrementa hasta 600 veces durante la isquemia cardíaca y, dado que la renalasa se expresa en el corazón, se testeó si la renalasa recombinante tiene un efecto protector sobre el miocardio durante la isquemia. En un modelo de corazón de ratón aislado y perfundido, la función ventricular izquierda fue mejor preservada, en forma significativa, en corazones perfundidos con renalasa. La renalasa también disminuyó el tamaño del área infartada en un 54 %. Estos datos indican que la renalasa reduce el daño miocárdico durante la isquemia aguda y que su expresión está disminuida en la ERC. Se plantea como hipótesis para demostrar que la deficiencia de renalasa cardíaca puede explicar, en parte, el aumento de la susceptibilidad al daño isquémico miocárdico y a las arritmias ventriculares en los pacientes con ERC. En la figura 2 se resume el rol fisiopatológico de la renalasa, y se pone énfasis en su papel en la isquemia cardíaca y la HTA. Existiría una probable conexión sobre su acción y pro- FIGURA 2 Fisiopatología de la renalasa. ERC: enfermedad renal crónica; ERCT: enfermedad renal crónica terminal; en líneas de puntos: conexión probable. Adaptada de Kidney International, 2009;76:366-370. 18 | Editorial Sciens

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