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Farmacología Cardiovascular 11

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 11 | Marzo de 2011 estas repeticiones en el extremo 3´. En 1986, Cooke y Smith ya habían observado que las células somáticas no pueden mantener la longitud del telómero por lo que el concepto del límite de Hayflick era acertado pero aún quedaba por definir cuáles eran los mecanismos biológicos que determinaban en qué momento dejaban las células de replicarse y cuál era el factor limitante. La contribución de Elizabeth Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak permitió responder este interrogante al reportar como la replicación normal de ADN de células somáticas requiere de la actividad de la enzima telomerasa que evita el acortamiento de la porción final de los telómeros tras cada duplicación del material genético. FIGURA 4 La telomerasa La telomerasa es una ribonucleoproteina cuya acción podría describirse de manera simplificada como la de una cadena molde de ARN que actúa en el momento de la replicación celular para permitir la síntesis del ARN del telómero y por otra parte contiene una subunidad proteica con funciones catalíticas que actúan como una transcriptasa inversa, semejante a la transcriptasa inversa viral, denominada HTERT (human telomerase inverse transcriptase) que asegura la replicación del extremo terminal (Figura 3). Una variedad de proteínas y ribonucleoproteínas incluyendo HSP90 así como DKC1, L22, P23, GAR1, también participan en el ensamblaje de la telomerasa y facilitan su interacción con el telómero. La regulación de su actividad depende in vivo de moléculas adicionales como la proteína TRF1, TRF2, TIN2, RAP1, POT1 y otras proteínas tales como MR11A, NBS1, KU70, KU80, DNAPK y ATM funcionan en la detección de telómeros cortos y disponen las vías de respuestas para su reparación. Si bien la actividad de la telomerasa se halla genéticamente determinada, también es sensible a la acción del medio FIGURA 3 Consecuencias del déficit de actividad de la telomerasa; el acortamiento de los telómeros (Gentileza de Elena Cavanagh). ambiente. Un genotipo de actividad reducida determina un grado de vulnerabilidad mayor a afectarse por la acción de factores desencadenantes como el sedentarismo, hipertensión arterial, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, diabetes, estrés, tabaquismo (Figura 4), mientras que se han descripto factores protectores que actúan favoreciendo su actividad. El concepto de EVA (“Envejecimiento Vascular Acelerado”) El concepto de EVA (Envejecimiento Vascular Acelerado) se ha generalizado para definir aquellas situaciones de disociación entre la edad cronológica y la biológica de la pared arterial. Su determinación permite distinguir entre el envejecimiento fisiológico asociado a la mayor edad del individuo y aquél que se presenta más precozmente siendo manifesta- FIGURA 5 Descripción estructural de la telomerasa mostrándose sus dos subunidades. El concepto de EVA. En negro se observa la curva de envejecimiento arterial normal, y en rojo el envejecimiento acelerado. Existe un periodo de su detección precoz en el que las estrategias para su detención o regresión podrían ser más exitosas. Editorial Sciens | 9

do fundamentalmente por ateroesclerosis acelerada. La novedad que enfatiza el impacto del concepto de EVA es que luego de la comunicación de las investigaciones del Nobel de medicina, y la percentilación de los valores según edad cronológica es factible medir la edad arterial a través de la determinación de la longitud telomérica y de la elasticidad arterial (Figura 5). El síndrome de EVA Si bien la presencia de EVA se había reconocido previamente en pacientes con dislipidemias, hipertensión arterial o diabetes, frecuentemente influenciado por el incremento del estrés oxidativo y la inflamación, más recientemente se definió un síndrome característico que se distinguiría por la presencia asociada de: - pérdida de elasticidad arterial, - disfunción endotelial y vasodilatación alterada, - inflamación vascular, - aumento de espesor íntima media carotideo - alteración de la regulación capilar, - disminución de la actividad de la telomerasa, - acortamiento de la longitud de los telómeros, - alteración del metabolismo de la glucosa, - resistencia a la insulina, - aumento del estrés oxidativo, - calcificaciones arteriales difusas, - aumento de sustancias de la matriz, - degeneración y esclerosis de pequeños vasos en riñón y cerebro, - historia de retardo del crecimiento intrauterino, - bajo peso al nacer, - daño independiente de factores de riesgo cardiovascular tradicionales en órganos blanco cardíacos, cerebrales y renales. EVA y propiedades mecánicas de la pared arterial El envejecimiento arterial está asociado a cambios en las propiedades mecánicas y estructurales de la pared vascular que llevan a la pérdida de la elasticidad arterial y a la reducción de su distensibilidad. Probablemente sea difícil diferenciar cuándo estos cambios se producen por la acción de los factores del medio ambiente y estilo de vida sobre el músculo liso vascular y el desarrollo del proceso ateroesclerótico versus la manifestación fenotípica de alteraciones genéticas que predisponen a un envejecimiento acelerado. Las propiedades mecánicas de la pared pueden ser determinadas a través de estudios vasculares no invasivos como la velocidad de la onda de pulso carótido-femoral, la vasodilatación mediada por flujo, el espesor íntima- media y los índices de aumentación centrales. ¿Cómo se mide EVA? Dos determinaciones no invasivas son los pilares de la estimación de la edad arterial (Figura 6), a las que pueden adicionarse aquellas necesarias para evaluar el síndrome en su mayor expresión (por ejemplo, el estrés oxidativo): FIGURA 6 Determinaciones para estimar la edad arterial. I. Determinación no invasiva de la rigidez de la pared arterial (Estudio Vascular No Invasivo de la Velocidad de Onda de Pulso) (VOP) Se efectúa con la identificación de la velocidad de onda de pulso utilizándose un método no invasivo ampliamente validado que es el ultrasonido doppler. Se determina el tiempo que tarda la onda de sangre en recorrer una distancia. A mayor rigidez mayor será la velocidad de la misma. II. Determinación de la longitud telomérica leucocitaria (LTL) Uno de los métodos más usados y reportado en la literatura es su determinación en glóbulos blancos. Consiste en la extracción del ADN de células hematopoyéticas de una muestra de sangre periférica siendo los macrófagos las células más recomendadas para su comparación con resultados internacionales aunque también podría efectuarse en linfocitos y se basa en la medición de la unión de ácidos nucleicos o primers a la secuencia repetitiva del DNA del telómero. Estudio de TRF (Fragmentos de Restricción Terminal = Terminal restricción fragments). La estimación de la longitud del telómero se realiza mediante la digestión del DNA celular por enzimas de restricción, de esta forma se reduce el DNA a pequeños fragmentos. Debido a que la repetición de bases telomérica es no-poliandrómica y carece de sitios de restricción, permanece como fragmentos de restricción terminal largos, que pueden ser identificados usando oligonucleótidos teloméricos marcados. Se usa Southern Blot. Es un método que necesita bastante cantidad de DNA pero a su vez es sencillo y no se requiere de material especializado. Método de QFISH (Hibridización in situ por fluorescencia durante la metafase del ciclo celular) usando citometría. Es el método de elección para estudios poblacionales y tarda 3 días en realizarse. Método de PCR en tiempo real: es uno de los recomendados debido a su reducida variabilidad y buena reproducibilidad además de otras ventajas metodológicas. El valor obtenido se traslada a tablas de percentilos y se compara con la longitud ideal según la edad cronológica correspondiente estimándose de esa manera si se sufre o no de EVA (Figura 7). Acortamiento del telómero e hipertensión arterial Zhiwei Yang y colaboradores publicaron en 2009, los resultados de la evaluación de la LTL en una población de 767 individuos, 379 controles sanos y 388 hipertensos demostrando un acortamiento de la misma en aquellos con hipertensión 10 | Editorial Sciens

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