Farmacología Cardiovascular 12

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farmacología cardiovascular 12 | Mayo de 2011 vados a cabo demuestran que el uso de esta combinación es más potente que el uso de cualquiera de los dos medicamentos de manera aislada (20), además de evidenciarse que el uso de sildenafil es capaz de prolongar el tiempo de duración de iloprost. Al combinar sildenafil y epoprostenol ev también se observa importante mejoría hemodinámica, con efectos sostenidos a lo largo del tiempo, siendo en la actualidad una de las alternativas más utilizadas (21). Inhibidores del receptor ET-1 + inhibidores de la PDE5. Esta combinación resulta muy atractiva para el manejo de la enfermedad ya que pueden utilizarse por vía oral, con lo que se facilita el manejo ambulatorio de los pacientes y evita las complicaciones de la vía parenteral. Al utilizar ambas drogas la concentración plasmática de bosentan es mayor a lo esperada, mientras que la de sildenafil es menor a lo esperada. Dicha interacción farmacológica hace suponer que la combinación podría llegar a alcanzar niveles plasmáticos de bosentan tóxicos aún con dosis no muy elevadas, con el riesgo de hepatotoxicidad por el medicamento. A pesar de esto, los estudios clínicos llevados a cabo y reportes de casos demuestran una buena tolerancia al tratamiento, además que se consigue una mejoría hemodinámica, y una demora en el deterioro clínico (22). Nuevos tratamientos A medida que pasa el tiempo se descubren nuevos mecanismos fisiopatológicos responsables de aumentar las resistencias vasculares pulmonares. Se encuentran en desarrollo fármacos que interfieren con estos mecanismos, actualmente en fase experimental, con el objetivo de modificar el pronóstico de la enfermedad. Otros inhibidores de fosfodiesterasa Es posible la inhibición de otras isoformas de fosfodiesterasa, especialmente la tipo 1 que se ha encontrado sobreregulada en pacientes con hipertensión pulmonar, pudiendo constituir una vía alternativa que pueda brindar un beneficio adicional con fármacos capaces de inhibirla, aunque estudios con estos fármacos se han realizado actualmente solo en animales, falta demostrar este beneficio teórico a un nivel clínico, y comparar la importancia de esta vía alternativa con la inhibición del PDE-5 (23). Estimulantes directos de la guanilato ciclasa Este nuevo grupo de fármacos produce un aumento en los niveles de GMP cíclico independientemente de la activación por óxido nítrico. El Riociguat se administra por vía oral cada 8 horas. Estudios en fase II parecen demostrar su seguridad y efectividad en pacientes con hipertensión arterial pulmonar e hipertensión pulmonar crónica tromboembólica (24). Inhibidores del receptor de tirosina kinasa El factor de crecimiento derivado de las plaquetas, entre otras funciones, ha sido asociado con la proliferación de células endoteliales y el reclutamiento de células musculares lisas. Ha sido demostrada su sobreexpresión en la circulación pulmonar de pacientes con HAP, lo que lleva a pensar en este factor como un probable blanco terapéutico. Dado que requiere como segundo mensajero para sus efectos la tirosina kinasa se ha planteado el uso de fármacos capaces de inhibir los receptores de ésta. Estos fármacos se encuentran actualmente en uso para el tratamiento de distintas neoplasias. Existen algunos reportes de casos que describen mejoría clínica y hemodinámica al agregar imatinib a pacientes con HAP refractaria, aunque quedan pendiente resultados de estudios que aporten información sobre esta nueva vía de tratamiento, así como su seguridad (el uso de imatinib resulta cardiotóxico en pacientes oncológicos, lo que limitaría su uso en esta enfermedad) (25). Bajo esta premisa también se encuentra en estudio otro inhibidor de receptores de tirosina kinasa, con menor incidencia de cardiotoxicidad como el sorafenib, aunque existe poca evidencia al momento capaz de avalar el uso de estos fármacos (26). Adrenomedulina Es un péptido descubierto recientemente, con efecto vasodilatador potente, que ha sido aislado de distintos tejidos normales, entre ellos pulmones y vasos sanguíneos. Ha sido demostrada su sobreexpresión en distintas patologías, pero aún no se conocen completamente los mecanismos por los cuales puede intervenir en éstas. Una de ellas es la hipertensión pulmonar arterial, en la cual la elevación de sus niveles plasmáticos ha sido correlacionada con mayor severidad hemodinámica. La adrenomedulina posee dos tipos de receptores, que utilizan como segundo mensajero AMP cíclico, por activación de la adenilato ciclasa. Estos mediadores poseerían efectos antiproliferativos y además producirían un incremento en la síntesis de ON, y un bloqueo en la síntesis de endotelina 1 (27). El resultado de la estimulación de dichas vías por adrenomedulina es una vasodilatación muy importante, que no depende de mecanismos adrenérgicos ni colinérgicos. Por este motivo se plantea su uso en la hipertensión pulmonar (es posible encontrar gran cantidad de receptores de adrenomedulina en la circulación pulmonar). Si bien existe una mayor concentración de adrenomedulina en plasma en pacientes con hipertensión pulmonar, se ha demostrado que estos pacientes presentan una mayor respuesta vasodilatadora tras la inyección de adrenomedulina. Al analizar estos estudios, se evidencia que hay mayor vasodilatación sistémica que pulmonar, por lo que tendría un uso muy limitado (28). Por vía inhalatoria, en cambio, parece tener efectos broncodilatadores y vasodilatadores sobre la circulación pulmonar, que en estudios clínicos ha demostrado mejorar ciertos valores hemodinámicos pulmonares sin poseer actividad sobre la circulación sistémica, ofreciendo un panorama alentador el uso por esta vía (29). Editorial Sciens | 11

Inhibidores de la recaptación de serotonina / antagonistas 5HT-1B Tras un aumento notable en la incidencia de hipertensión pulmonar en la década de los ‘60 y posteriormente en los ‘80, se pudo encontrar que este cuadro se asociaba en algunos casos al abuso de fármacos anorexígenos con actividad agonista serotoninérgica, por lo cual se estudió posteriormente la relación de esta vía con el desarrollo de hipertensión pulmonar, así como las implicancias terapéuticas de fármacos que puedan inhibirla. Existen 14 formas diferentes del receptor de serotonina (receptor 5-HT) de los cuales parece estar implicado íntimamente con el desarrollo de hipertensión pulmonar arterial el receptor 5-HT1B, además de demostrarse una sobreexpresión de estos receptores en pacientes con HAP. Distintos tipos del receptor se han encontrado asociados al desarrollo de la enfermedad en distintas especies animales, sin tener relevancia clínica en humanos (30). La activación del receptor de serotonina induce generación de especies reactivas de oxígeno, y de kinasa Rho los cuales a través de factores de crecimiento nucleares favorecen la proliferación y vasoconstricción de la células musculares lisas de la pared vascular. Por otro lado, la serotonina puede ingresar directamente a la célula por medio de un transportador de serotonina (SERT) y una vez dentro del citoplasma activaría las mismas vías que el receptor de serotonina. La mayor parte de estos receptores permiten la recaptación de la mayor cantidad de serotonina circulante al interior de las plaquetas, encargándose de mantener una baja concentración plasmática de la misma. La sobreexpresión de este transportador en el músculo liso de la pared vascular ha sido demostrada en pacientes con hipertensión pulmonar (31). De esta manera se plantea el uso de distintos fármacos capaces de bloquear el receptor de serotonina, no obstante, dado que los fármacos utilizados en los estudios tenían acción sobre otros receptores distintos del receptor 5-HT1B, no se ha podido demostrar utilidad clínica de estos fármacos. A nivel experimental el bloqueo del receptor 5-HT correspondiente a distintas especies animales demuestra prevenir e incluso revertir el desarrollo de hipertensión pulmonar (32), por lo cual será necesario llevar a cabo estudios con receptores específicos del receptor 5-HT1B. Pequeños cambios en la hemodinamia han podido ser demostrados en estudios clínicos en fase I y II con inhibidores del receptor 5-HT2B (33). La inhibición del transportador de serotonina por fármacos del grupo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ha demostrado en estudios retrospectivos una cierta reducción del riesgo de muerte y de la progresión de enfermedad, aunque queda pendiente la finalización de estudios prospectivos para confirmar esta hipótesis. Conclusión Como hemos visto, la evidencia para el uso de las terapéuticas clásicas es muy escasa, y no se han demostrado beneficios claros. Con los tratamientos actuales se ha demostrado una mejoría en los síntomas en pacientes con hipertensión pulmonar, y las combinaciones de estos fármacos parecen beneficiar a los pacientes. Las nuevas líneas de investigación en esta enfermedad abarcan desde fármacos vasodilatadores hasta moduladores de proliferación celular, sin haber hasta la actualidad ningún fármaco que produzca un beneficio importante en cuanto a la sobrevida de los pacientes. Bibliografía sugerida 1. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M,et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:43-54. 2. Effects of long-term oxygen therapy on pulmonary hemodynamics in COPD patients: a 6- year prospective study. Zielinski J, Tobiasz M, Hawrylkiewicz I, et al. Chest 1998;113: 65-70. 3. Oxygen therapy improves cardiac index and pulmoary vascular resistance in patients with pulmonary hypertension. Roberts D, Lepore J. Chest 2001;120:1547-1555. 4. The short terms effects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Rich S, Seidlitz M, Dodin E, et al. 1998, Chest 1998;114:787-792. 5. Tratamiento médico de la hipertensión pulmonar. Hernandez J, Narvaez R, Pérez R et al. Rev Inst Nac Enf Resp Mexico 2004;17:46-51. 6. Primary pulmonary hypertension: Natural history and the importance of thrombosis. Fuster V, Steele PM, Edwards WD et al. Circulation 1984;70:580-587. 7. Long-term response to calcium channels blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. 12 | Editorial Sciens