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Farmacología Cardiovascular 12

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 12 | Mayo de 2011 condicionar congestión pulmonar. En estas condiciones el uso de diuréticos a dosis bajas puede mejorar los síntomas y signos de insuficiencia cardíaca, disminuyendo el edema y la disnea, sin embargo, su utilización debe ser cautelosa ya que la función del ventrículo derecho en estos pacientes es dependiente de adecuada precarga (5). Anticoagulación Esta es una de las medidas terapéuticas más importantes luego de que en múltiples estudios histológicos en pacientes con HAP se encontrara trombosis arteriolar in situ en un tercio a la mitad de los pacientes, las cuales pueden contribuir a la progresión de la enfermedad. Si bien se desconoce la totalidad de las vías asociadas con la alteración de la trombolisis en el nivel de la vasculatura pulmonar, luego de un estudio retrospectivo llevado a cabo por Fuster y col. (6) parece ser que esta es una de las pocas medidas asociada a una mayor sobrevida en pacientes con hipertensión pulmonar, es indiscutible la indicación de anticoagulación en estos pacientes, recomendándose el uso de dicumarínicos para alcanzar un RIN entre 1,5 y 2. Calcio antagonistas Los bloqueantes cálcicos pueden disminuir la presión pulmonar y prolongar la expectativa de vida en cerca del 20% de los pacientes (7). Este reducido porcentaje consiste en aquellos pacientes con respuesta positiva al test de vasodilatación. Por lo cual, su uso en un tratamiento a largo plazo debe restringirse a aquellos pacientes con respuesta positiva al test vasodilatador, ya que se ha documentado la presencia de efectos adversos en pacientes con respuesta negativa al test de vasodilatación (disminución del gasto cardíaco e hipotensión). Las drogas más utilizadas son diltiazem en dosis altas y nifedipina. Otra alternativa es el uso de amlodipina, aunque todavía no demostró eficacia a largo plazo (8). Terapéuticas actuales Los siguientes grupos de fármacos, han sido diseñados con el objetivo de disminuir la resistencia vascular pulmonar (Figura 1). Sus beneficios, como veremos, han sido demostrados en diversos estudios desde fines de la década de 1990 hasta la actualidad. Parecen producir, en general, una mejoría sintomática sin modificar rotundamente el pronóstico de la enfermedad. Prostanoides Son análogos de la prostaglandina I2 (prostaciclinas) capaces de inducir la producción de AMPc, el cual actúa como segundo mensajero intracelular promoviendo una acción vasodilatadora, efectos antiagregantes y antiproliferativos del músculo liso vascular. Dichos efectos suelen encontrarse disminuidos en pacientes con hipertensión pulmonar debido a una alteración de la relación prostaciclina/tromboxano. Existen diversos prostanoides disponibles, todos ellos se inactivan con el pH gástrico y poseen muy corta vida media, por lo cual, se hace necesaria su administración continua ya sea por vía intravenosa (Epoprostenol), subcutánea (Treprostinil), o inhalatoria (Iloprost). Todas estas drogas han sido estudiadas en distintos contextos clínicos y demuestran mejorar la hemodinamia de los pacientes, así como la capacidad para el ejercicio. Parece ser el Epoprostenol el mejor de ellos, ya que ha demostrado una mejoría de la sobrevida a largo plazo (9), y mejores resultados en pacientes con clase funcional más avanzada (10). Sin embargo, uno de los problemas con el uso de este fármaco es la generación del fenómeno de tolerancia al mismo, FIGURA 1 Sildenafil Riociguat ET-1 Bosentán Imatinib Tirosina Kinasa GMPc AMPc CA++ miorrelajación antiproliferativos Rho Kinasa Adrenomedulina Prostanoides Bloqueantes cálcicos Antagonistas 5HT-1B El esquema de un miocito que media el tono vascular pulmonar. Se observan los distintos sitios de acción de los fármacos utilizados en la actualidad y de los nuevos fármacos propuestos. Editorial Sciens | 9

que requiere el incremento progresivo de la dosis. Otros problemas son las infecciones del catéter, trombosis y mal funcionamiento de la bomba de infusión. Los efectos colaterales son: eritema cutáneo, dolor mandibular, diarrea y artralgias (11). Los datos sobre iloprost inhalado son pocos, si bien es el que brinda la mayor comodidad en su aplicación, en la mayor parte de los estudios se encontró una necesidad de los pacientes de cambiar posteriormente a una prostaciclina endovenosa. (12) Por otro lado, el uso de treprostinil en su forma subcutánea presenta elevadas tasas de abandono del tratamiento a causa de dolor en el sitio de aplicación, además de requerirse un posterior cambio por un análogo endovenoso a medida que progresa la enfermedad (13). Por todo esto las guías actuales aconsejan el uso de epoprostenol endovenoso en los pacientes en clase funcional 4, pudiendo considerarse en otros pacientes algún otro análogo según la tolerancia (14). Antagonistas del receptor de endotelina 1 En esta enfermedad se ha demostrado una sobreexpresión de endotelina 1, una de las sustancias vasoconstrictoras más potentes descripta. Es capaz de inducir vasoconstricción, proliferación del músculo liso vascular y fibrosis al actuar sobre su receptor ET-A, y efectos opuestos sobre el receptor ET-B (producción de prostaciclina y ON, además de inducir la depuración de endotelina). La regulación normal de estos mediadores y sus receptores se ha demostrado alterada en los pacientes con hipertensión pulmonar arterial, por lo cual, se plantea el uso de antagonistas de dichos receptores, pudiendo encontrarnos con antagonistas no selectivos como bosentan, y antagonistas selectivos del receptor ETA como sitaxsentan y ambrisentan los cuales desde un punto de vista teórico podrían mantener los efectos benéficos de la endotelina sobre el receptor ET-B. Todos estos fármacos han demostrado mejoría hemodinámica y en la capacidad al ejercicio. Actualmente, la mayor cantidad de datos disponibles en estudios es acerca del uso de bosentan por vía oral, que demostró mejoría en la sobrevida (15), aunque en grados avanzados de la enfermedad suele ser necesario agregar un segundo fármaco, por lo que no se recomienda como monoterapia en pacientes con clase funcional IV. Posee una latencia de acción de dos a tres meses y suele ser bien tolerado. Sin embargo existen datos alarmantes en cuanto a la hepatotoxicidad por los antagonistas de endotelina, con una tasa de suspensión de hasta el 10% (16). Este efecto parece ser menor con los inhibidores selectivos del receptor ET-A, aunque falta demostrar diferencias clínicas con el uso de estos fármacos (17). Inhibidores de la 5 fosfodiesterasa Otra posibilidad terapéutica consiste en fomentar una mayor actividad del GMPc, el cual es un segundo mensajero intracelular que tiene efectos vasodilatadores y antiproliferativos luego de inducirse su activación por ON. La administración endovenosa de ON ha demostrado pobres resultados terapéuticos debido a su muy corta vida media, sin embargo, la enzima 5 fosfodiesterasa es la encargada de metabolizar GMPc, disminuyendo sus niveles intracelulares y limitando sus efectos. Por este motivo los inhibidores de la enzima 5 fosfodiesterasa permiten un metabolismo más lento del GMPc, generando un incremento de sus efectos vasodilatadores y antiproliferativos. La droga más estudiada es el sildenafil. Existen estudios que muestran mejoría hemodinámica importante y en la tolerancia al ejercicio. Aún así, no se ha demostrado una disminución de la mortalidad, ni demora en la progresión de la enfermedad, además de no aconsejarse como monodroga en clases funcionales severas (18). Tiene el beneficio de ser utilizado por vía oral y con muy buena tolerancia, siendo los efectos adversos más comunes, la cefalea y epistaxis. Actualmente se encuentran llevándose a cabo estudios sobre Tadalafil, otro inhibidor de la 5 fosfodiesterasa que cuenta con una mayor vida media requiriendo una sola dosis diaria, y que podría suponer una futura alternativa al sidenafil. Tratamientos combinados A pesar de los avances conseguidos con los nuevos blancos, y la aparición de nuevas drogas, esta enfermedad continúa siendo progresiva y por lo general la medicación utilizada no consigue controlar la enfermedad, por lo cual se sugiere que muchos pacientes pueden beneficiarse de la combinación de estas drogas. En la actualidad existen gran cantidad de estudios de investigación intentando demostrar esta premisa, al tiempo de determinar cuál es la mejor combinación de drogas. Prostanoides + antagonistas del receptor de la endotelina. Los pocos estudios llevados a cabo sobre la combinación terapéutica de prostanoides endovenosos + antagonistas del receptor de la endotelina 1 difieren en cuanto a sus resultados, demostrándose en algunos mejoría hemodinámica y en la capacidad al ejercicio, pero evidenciándose en otros poca mejoría, igual mortalidad e inclusive el deterioro clínico. La combinación parece ser bien tolerada por los pacientes, siendo la única combinación aprobada por la FDA actualmente iloprost inhalado y bosentan cuyo uso ha demostrado una mejoría clínica además de prolongar la sobrevida y retrasar la progresión de la enfermedad (19). Prostanoides + inhibidores de la PDE5. Existe evidencia de vías de información cruzada entre las vías de segundos mensajeros del AMPc y GMPc, de esta manera, el uso en modelos animales de esta combinación ha demostrado incrementar de manera significativa los niveles de AMPc y GMPc lo que sugiere que esta combinación pueda brindar beneficios importantes en el tratamiento a largo plazo. Los estudios lle- 10 | Editorial Sciens

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