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Farmacología Cardiovascular 13

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 13 | Julio de 2011 Efectos de la Inhibición del Sistema Renina-Angiotensina independientes del descenso de la presión arterial Effects of the Renin-Angiotensin System which are Independent from the Decrease of Blood Pressure Dr. Ernesto Miguel Ylarri Profesor Adjunto de medicina, Escuela Superior de Ciencias de la Salud, UNICEN. Jefe de Trabajos Prácticos, Primera Cátedra de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). eylarri@fmed.uba.ar Fecha de recepción: 14 de abril de 2011 // Fecha de aceptación: 20 de mayo de 2011 Resumen Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) son grupos de fármacos que se utilizan con frecuencia en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). Cuando se considera a esta entidad, y por ende al sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como una de las bases fisiopatológicas de todo el escenario sintomático del “continuo” cardiovascular, es razonable justificar la utilización de aquellas en otras entidades asociadas a la HTA. La evidencia parece avalar estas especulaciones fisiopatológicas. Se analizan desde el punto de vista fisiopatológico, farmacológico y clínico las indicaciones para prevenir desarrollo de diabetes, insuficiencia renal, aterotrombosis, arritmias, hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca asociadas a enfermedad cardíaca estructural. Palabras clave Sistema renina angiotensina - IECA - Antagonistas del receptor de angiotensina II - Inhibidores de la renina - Continuo cardiovascular. Abstract Antiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin II receptor antagonists (ARA-II) are groups of pharmacological drugs which are frequently used for the treatment of arterial hypertension (HT). When considering this entity and, consequently, the renin-angiotensin-alderosterone system (RAAS) as one of the physiopathological foundations of the entire symptomatic scenario of the cardiovascular “continuum”, it is reasonable to justify the use of those other entities associated with HT. Evidence seems to support these physiopathological speculations. The author analyses the guidelines for preventing the development of diabetes, renal failure, atherothrombosis, arrhythmias, left ventricular hypertrophy and heart failure, which are associated with structural coronary disease, from the physiopathological, pharmacological and clinical point of view. Key words Renin-angiotensin system – ACE inhibitors – Angiotensin II receptor antagonists – Rennin inhibitors – Cardiovascular continuum. Ylarri Ernesto Miguel. “Efectos de la Inhibición del Sistema Renina-Angiotensina independientes del descenso de la presión arterial”. Farmacología cardiovascular 2011;13:11-19. Introducción Existe una clara relación entre los incrementos de las cifras de presión arterial y daño de órgano blanco. Es claro que el tratamiento intensivo de la misma evita muertes y el desarrollo de nefrosclerosis, insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular, sin que se logre un umbral por debajo del cual no se logre un beneficio, aun con cifras tan bajas como 115/75 (1). Esto es particularmente cierto cuando se tratan concomitantemente otros factores de riesgo como dislipemia y diabetes y cuando las cifras de presión arterial se controlan tempranamente en la evolución de la enfermedad, antes del desarrollo de daño de órgano blanco. Esto fue claramente descripto por Dzau y Braunwald hace varios años (2). Es el objetivo de este trabajo revisar el mecanismo de acción de las drogas inhibidoras del SRAA, la fisiopatología de los principales síndromes asociados a la HTA en este “continuo”, y los efectos de aquellas que puedan deberse a mecanismos independientes del descenso de la presión arterial. Editorial Sciens | 11

Diferencias entre los IECA, ARA y AR La inhibición del sistema renina angiotensina puede ser logrado por IECA y ARA, pero también con antagonistas de la aldosterona, con los nuevos antagonistas de la renina (IR) y aún por beta bloqueantes (BB) que inhiben la secreción de renina. La angiotensina II (ATII) presenta funciones endócrinas, autócrinas y parácrinas y producen múltiples a través de los receptores AT1 (Tabla 1), aunque los efectos mediados por el receptor AT2 pueden ser en parte antagónicos a los del receptor AT1 y por lo tanto beneficiosos (Tabla 2). Este último punto no deja de ser de todas maneras discutido y especulativo, pues la distribución de los receptores AT2 es mucho más limitada en el adulto que la de los AT1 (3). Otro receptor sobre el que actúa la ATII es el receptor AT4. Este receptor identificado como la aminopeptidasa regulada por insulina (4), puede estimular el factor nuclear kappa B (NFB) y genes proinflamatorios relacionados en las células musculares lisas vasculares y estimular la expresión del inhibidor de la activación del plasminógeno 1 (PAI-1). Estos son efectos TABLA 1 Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores específicos AT 1 Corazón Hipertrofia miocárdica Fibrosis intersticial Arritmias Inotropismo positivo Arterias coronarias Disfunción endotelial con disminución de la liberación de NO Vasoconstricción coronaria Formación de radicales libres Aumento de la captación de colesterol, reacción inflamatoria e inestabilidad de la placa aterosclerótica Vasos sanguíneos Vasocontricción de vasos de resistencia. Hipertrofia, proliferación e hiperplasia vascular Disfunción endotelial Riñones Vasoconstricción de la arteriola eferente Aumento de la presión intraglomerular Proteinuria Crecimiento y fibrosis glomerular Mayor reabsorción de sodio (independiente de aldosterona) Inhibición de la liberación de renina Tono adrenérgico Liberación de NA de terminales sinápticas Estímulo simpático central Facilitación de la transmisión ganglionar Aumento del efecto alfa vasoconstrictor Acciones en SNC Aumento de la sed y secreción de ADH Aumento de la síntesis y liberación de aldosterona Retención de Na y agua y excreción de K (hipokalemia) Producción local: Fibrosis intra y perivascular Fibrosis intersticial miocárdica Stress oxidativo (disfunción endotelial/< ON) Trombosis (PAI-1) Inflamación (MPC-1, VCAM, ICAM, citokinas) Vasoconstricción (ET-1, prostanoides) Lesión vascular y remodelación (factores de crecimiento) deletéreos no abolidos por la inhibición de los AT1 por los ARA (5). El 90% de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) está ligada a los tejidos, y sólo el 10% es circulante. Aun pequeñas cantidades de ATII de producción local pueden provocar significativos efectos en tejidos periféricos. En los tejidos, la ATII puede formarse por vías independientes de la ECA, como son las quimasas o catepsina G y otras, e incluso por otras vías independientes de la renina. Este hecho marca una diferencia en la acción de los IECA y de los ARA. Los primeros pueden inhibir sólo parcialmente la conversión de ATII, al no poder evitar la conversión de la misma por otras vías. Los ARA pueden inhibir todas las acciones titulares de la ATII (hipertrofia, fibrosis, apoptosis, isquemia, arritmias, remodelación) al inhibir selectivamente su receptor AT1, evitando el “escape” de angiotensina y mantener los efectos teóricamente beneficiosos de la ATII sobre sus receptores tipo 2 (Figura 1). Otro interrogante es si aquellos IECA con mayor lipofilicidad y, por lo tanto, afinidad tisular (ramipril, trandolapril) suprimen más la ECA tisular que los de menor afinidad (enalapril, captopril) a pesar de similares acciones sobre la ECA circulante (6). Se puede especular que estos IECA tendrían ventajas sobre efectos como la mejoría de la función endotelial o la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, si bien no hay estudios importantes que comparen ambos tipos de IECA. Otra alternativa a la inhibición del SRAA es el uso de IR. Los mismos no sólo disminuyen las concentraciones de angiotensina I (AT1) y ATII al actuar en el paso limitante del sistema, sino también la actividad de renina plasmática, que es aumentada por los IECA y los ARA, indicativo de la supresión incompleta del sistema. Además, se ha descripto el FIGURA 1 Mecanismos de acción tisular de los iECA y ARA. Explicación en el texto. TABLA 2 Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores específicos AT 2 Vasodilatación Natriuresis Disminución de la hipertrofia y crecimiento celular Efecto pro-apoptótico y antiproliferativo Aumento del ON y PG renales. Dilatación de la arteriola aferente Liberación de renina. Reducción de la “sobrecompensación” en circunstancias como insuficiencia cardíaca o hipertrofia. Diferenciación celular - angiogénesis Papel en la fase tardía del crecimiento fetal y en injuria vascular. 12 | Editorial Sciens

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