Farmacología Cardiovascular 13

farmacología

farmacología cardiovascular 13 | Julio de 2011 senil) y en la HTA en los pacientes de raza negra en los cuales las drogas que actúan sobre el sistema renina angiotensina no son tan efectivas; también en la mujer en edad gestacional dado el riesgo que conlleva para el embarazo el uso de los inhibidores de la enzima de conversión y los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II. Canales de calcio Existen varios tipos de CC que poseen una estructura similar, denominados L, T, N, P, Q y R; estos difieren en su sensibilidad a las variaciones del potencial de acción requeridas para ser activados y en el tiempo necesario para su inactivación. En el aparato cardiovascular predominan los canales tipo L y T. Los tipo L se encuentran en las células miocárdicas, en las células nodales, en las del músculo liso vascular, en el tejido cerebral, endócrino y renal; se caracterizan porque la activación de los mismos requiere un importante cambio en el potencial de membrana y permanecen abiertos durante un tiempo prolongado. Los canales tipo T, que se encuentran universalmente distribuidos, han sido estudiados en los tejidos cardíacos nodales, en los cardiomiocitos, donde especialmente se expresan cuando existe hipertrofia ventricular izquierda, y en el riñón. Requieren una menor diferencia de potencial para ser activados y el tiempo de apertura es más breve que en el caso de los canales tipo L. Además, pueden transportar menor cantidad de iones de calcio por unidad de tiempo que los canales tipo L. Los canales tipo L, son los mejor caracterizados. Presentan en su estructura 4 subunidades: a 1 , a 2 d, b y g. La subunidad a 1 , es la responsable de la conductancia iónica (es el poro del canal). Es una cadena compuesta por más de 1600 aminoácidos que se pliega en 24 segmentos transmembrana de a-hélice agrupados en 4 dominios. Los segmentos S6 de cada dominio forman la entrada interna del canal y los AC se unen dentro del canal a los segmentos S6 de los dominios III y IV (Figura 1). Los canales se activan por despolarización, facilitando el influjo de los iones de calcio extracelular, al interior de la célula. La calmodulina acopla el Ca 2+ entrante con las respuestas celulares. Este influjo de Ca 2+ genera la liberación FIGURA 1 Extraído de Nature Reviews Neuroscience 3, 873-883. TABLA 1 Clasificación de DHP 1a generación Nifedipina 2a generación Felodipina Isradipina Nicardipina Nisoldipina Nitrendipina Nivaldipina Nimodipina 3a generación Amlodipina Lacidipina Lercanidipina Manidipina de más Ca 2+ del retículo sarcoplásmico (liberación de Ca 2+ inducida por Ca 2+ ) y la activación de las proteínas contráctiles, como la actina, la miosina y la troponina. Por lo tanto los antagonistas de los canales tipo L producen vasodilatación y disminución de la contractilidad miocárdica. Existe interacción entre los CC, los receptores a adrenérgicos y los receptores AT 1 de la angiotensina II. La estimulación de estos dos últimos por sus respectivos agonistas, provoca el influjo de Ca 2+ dentro de las células musculares lisas vasculares. Los AC reducen este efecto. Antagonistas cálcicos Los AC utilizados para el tratamiento de la HTA, bloquean los canales operados por voltaje tipo L. Se clasifican en 3 grupos: fenilalquilaminas (verapamilo), benzotiazepinas (diltiazem) y derivados dihidropiridínicos (DHP) mencionadas en la tabla. Los DHP de tercera generación son altamente liposolubles, por lo que tienen gran afinidad por las membranas, donde se acumulan y desde las cuales bloquean al receptor en forma sostenida. Esto explica su gradual inicio de efectos farmacológicos, sin activación simpática refleja ni taquicardia (ver luego), y la larga duración de los mismos. Farmacodinamia La propiedad principal de estas drogas es la vasodilatación, ocurre principalmente en el nivel de los vasos de resistencia, provocando la disminución de la resistencia periférica. A dosis terapéuticas, no tienen efecto venodilatador, por lo tanto, no producen hipotensión ortostática. La caída de la resistencia periférica y de la presión arterial, pueden activar los mecanismos reflejos sinoaórticos aumentando la actividad simpática, produciendo la taquicardia refleja transitoria que se observa con los derivados DHP de acción corta. Con verapamilo y diltiazem, debido a sus efectos cronotrópicos negativos directos, no se observan estos aumentos de la frecuencia cardíaca y del volumen minuto. Con el uso prolonga- Editorial Sciens | 7

do ocurren procesos adaptativos, por los que la frecuencia cardíaca y el volumen minuto, tienden a normalizarse en pacientes tratados con nifedipina y similares o quedar algo por debajo en los tratados con verapamilo o diltiazem. La vasodilatación es mayor en el nivel del músculo esquelético y del lecho coronario. También son dilatadas las arterias de los lechos vasculares gastrointestinal, renal y cerebral. El efecto es menor en el nivel de la piel, a pesar del rubor facial que pueden provocar los derivados DHP. Presentan además efecto natriurético leve, mediado a nivel tubular, lo que explicaría que no causen retención hidrosalina. El edema maleolar, provocado por los derivados DHP se debe al efecto sobre la microcirculación y probablemente sobre la circulación linfática. Antagonistas cálcicos y aterosclerosis Se ha observado con los AC regresión de la HVI y de la hipertrofia vascular; también se ha observado disminución de la progresión de la enfermedad aterosclerótica. Con nifedipina se observó una disminución en la formación de nuevas placas en pacientes coronarios, sin afectar las lesiones ya establecidas ni tener efecto protector sobre la aparición de síndromes coronarios agudos en estos pacientes. Efectos similares se observaron con la nicardipina, que no retrasó en el avance de las lesiones ateroscleróticas, pero retardó la progresión de las lesiones mínimas. En el estudio MIDAS (Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study) hubo una tendencia a menor crecimiento del espesor íntima - media (EIM) en los pacientes tratados con el AC DHP isradipina que con la hidroclorotiazida (HCT) y en el International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) hubo una significativa reducción de la progresión del EIM y disminución de la progresión del score de calcio en el grupo de pacientes hipertensos y con un factor de riesgo adicional tratados con nifedipina comparados con los que recibían diuréticos. También en el estudio PREVENT (Effect of Amlodipine on the Progression of Atherosclerosis and the Ocurrence of Clinical Events), la amlodipina, si bien no afectó la progresión de placas coronarias comparado al placebo, tuvo un significativo efecto en enlentecer la progresión de la aterosclerosis carotídea (aumento 0.033 en el grupo placebo vs. 0.0126 mm disminución en el grupo tratado con amlodipina). El estudio Blood Pressure Lowering Tratment Trialists Collaboration (BBLTTC) mostró que los AC disminuyeron en forma significativa el riesgo de accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria y eventos cardiovasculares mayores en más del 20%. También disminuyen el riesgo de accidente cerebrovascular comparado con otras drogas antihipertensivas. En su metanálisis, Wang y colaboradores observan que los AC DHP, presentan mayor efecto para atenuar la progresión del EIM que otras drogas antihipertensivas, incluidas las que actúan sobre el sistema renina angiotensina y postulan que este puede ser uno de los mecanismos para la superior protección contra el accidente cerebrovascular (ACV) que presentan los AC DHP con respecto a otras drogas y que también fue evidenciado por Staessen y col. que señala en otro metanálisis, que en el tratamento antihipertensivo lo más importante es el control de la TA independientemente del tipo de droga utilizado, que todos los antihipertensivos tienen similar eficacia y seguridad a largo plazo, y que los AC pueden ser especialmente efectivos en la prevención de ACV (15.5% de RR, CI 1.3-24.2, p=0.03). En el European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), los AC tienen mayor eficacia que los beta bloqueantes en pacientes hipertensos para disminuir la progresión de la placa medido a través del espesor íntima-media en carótida (este estudio fue incluído en el metanálisis de Wang). En el estudio Nifedipine and Cerivastatin On the Recovery of Endothelial Function (ENCORE), la nifedipina mejoró 88% la función endotelial coronaria en pacientes con enfermedad coronaria. Mecanismo de acción antiaterosclerótico Estas acciones antiateroscleróticas pueden estar mediadas en parte por los efectos pleiotrópicos de los AC, es decir, que son independientes de la reducción de la presión arterial e incluso algunas son independientes del bloqueo de los CC. Los efectos antiateroscleróticos son muy marcados con los AC DHP de 3ª generación. La amlodipina es una molécula cargada positivamente al pH fisiológico. Las cargas (+) de la amlodipina y su afinidad lipídica, que logra una concentración en la membrana plasmática 10.000 veces superior a la del medio acuoso circundante, impiden la agregación del LDL ox (1 er paso en la formación de las células espumosas) donde son indispensables las cargas (-) de la moléculas de LDL ox . La amlodipina presenta una fuerte interacción electrostática con la cabeza de los grupos fosfolipídicos de las membranas. La alta concentración de la droga en las membranas actúa como un reservorio desde el cual se logra una unión persistente al CC. Los AC DHP más lipofílicos son los que presentan mayor duración de los efectos farmacológicos. Dada su estructura química, la amlodipina se ubica en la membrana, a la misma profundidad que el núcleo esterol del colesterol, interfiriendo la capacidad del colesterol de agregarse para aumentar el ancho de la membrana. En los primeros estadios de la lesión aterosclerótica diversos factores calcio-dependientes contribuyen a la formación de la placa, tales como el shear stress (SS), que asociado con hipertensión arterial y aumento de colesterol en sangre causan alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular al Ca 2+ , proliferación y migración del músculo liso vascular e infiltración de macrófagos. Los AC atenúan estos efectos. Los cambios en el SS son importantes para regular la formación de óxido nítrico (ON) y las drogas que mejoran el flujo 8 | Editorial Sciens