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Farmacología Cardiovascular 15

Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 15 | Marzo de 2012 do el clorhidrato de cocaína con una solución básica (amoníaco, hidróxido de sodio o bicarbonato sódico). Existen dos formas de consumo: la primera consiste en inhalar los vapores de base libre, extraída del clorhidrato con solventes volátiles (éter) a muy alta temperatura (800ºC) utilizando encendedores. El crack es la segunda forma de consumo, que se obtiene añadiendo amoníaco a una solución acuosa de clorhidrato de cocaína en presencia de bicarbonato sódico. La base libre precipita en forma de pasta, que una vez seca tiene aspecto de porcelana, ésta se tritura en escamas que son inhaladas en recipientes calentados o se fuma pulverizado y mezclado con tabaco, marihuana, o fenciclidina en forma de cigarrillos. El crack difunde muy rápidamente de los pulmones al cerebro y sus efectos son inmediatos (5 segundos), muy intensos (10 veces superiores a la cocaína endovenosa o esnifada) y muy fugaces (4 minutos). Hojas de coca. Se consumen en forma de infusión o más frecuentemente “rumiación” de las hojas frescas de coca llamado “coqueo”, con la incorporación de bicarbonato de sodio. Es una práctica común en el altiplano y algunas provincias del noroeste argentino. Contiene del 0,5 al 1 % de cocaína. La absorción es muy variable dependiendo, fundamentalmente, del contenido de las hojas, de la preparación usada y de la presencia o ausencia de sustancias alcalinas asociadas. Las hojas de los arbustos originarios de la isla de Java son por lo general las más ricas en alcaloides totales y predomina en ellos la cinamil-cocaína mientras que las hojas de Bolivia, Perú y Ceilán contienen menos alcaloides pero una proporción superior de cocaína. Efectos cardio cerebro vasculares de la cocaína y su mecanismo de génesis Si bien el mecanismo de acción propuesto para los efectos euforizantes y adictivos de la cocaína es la inhibición de recaptación de monoaminas como noradrenalina, serotonina, y dopamina, en las vías mesolímbica y mesocortical y en el núcleo accumbens (7-9), otros mecanismos se han descripto (aumento de la liberación de catecolaminas de los depósitos centrales y periféricos (7-8), estímulo de los receptores alfa y beta-adrenérgicos, efectos sobre los receptores muscarínicos, inhibición de canales de sodio y potasio en las células excitables (7-8-12)) los cuales serían responsables de sus efectos nocivos. A continuación desarrollaremos los efectos tóxicos de la cocaína a nivel cardio cerebro vascular (Figuras 2 y 3). 1. Arritmias cardíacas: El aumento de la concentración de catecolaminas circulantes a través de la inhibición de la recaptación de aminas, por lo general aumenta la frecuencia cardíaca. Esto, sumado al bloqueo del canal de sodio frecuencia dependiente puede ser suficiente para desencadenar una arritmia por reentrada a nivel ventricular (9). El efecto agonista directo sobre los receptores beta 1 adrenérgicos puede ser un mecanismo fundamental para su efecto taquicardizante. Además la cocaína prolonga la repolarización, creando un sustrato para arritmias polimorfas. a. Canales de potasio: En los miocitos existe una corriente rectificadora tardía rápida (I Kr ) dependiente de potasio, que juega un rol importante en la repolarización. Este canal es codificado por el gen HERG (human ether-a-gogo related gene) y muchas drogas antiarrítmicas lo bloquean prolongando la duración del potencial de acción a expensas del periodo refractario, lo que se manifiesta como prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma de superficie, predisponiendo a arritmias polimorfas ‘torsade de pointes’ (7). Este efecto puede darse con cocaína, con etanol, pero principalmente con la combinación de ambos y el desarrollo del metabolito intermedio, la etilcocaína (10-13). De todas formas, este mecanismo no explica todas las manifestaciones arrítmicas de la intoxicación por cocaína ya que se evidencian también arritmias ventriculares monomorfas y supraventriculares. b. Canales de sodio: El bloqueo por la cocaína de la entrada rápida de sodio en la fase 0 del potencial de acción a través de estos canales comparte similar mecanismo de acción que los antiarrítmicos del grupo IC de la clasificación de Vaughan-Williams (flecainida, encainida, propafenona). La fase ascendente del potencial de acción se retrasa con enlentecimiento de la conducción a nivel AV y sobre todo intraventricular, predisponiendo a diversos tipos de bloqueos funcionales. Tanto la frecuencia cardíaca como el bajo PH son moduladores del grado de bloqueo del canal de sodio (6). Entre las manifestaciones electrocardiográficas se encuentran desplazamiento del eje hacia la derecha, ensanchamiento del QRS y a mayores concentraciones bloqueo de rama derecha (11). A menudo es un desafío diferenciar entre una taquicardia ventricular y una con QRS aberrante frecuente de observar en este tipo de pacientes con bloqueo de los canales sódicos. Asimismo, están descriptos patrones tipo Brugada. 2. Síndromes coronarios agudos: Como se mencionó con anterioridad, el aumento del consumo miocárdico de oxígeno es secundario a las acciones simpaticomiméticas de la cocaína, que elevan el inotropismo, la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistémica. Esta combinación puede generar isquemia en los pacientes con estenosis coronarias significa- FIGURA 3 Mecanismos celulares del efecto cardiovascular inducido por cocaína FIGURA 2 Fisiopatología del daño cardiovascular inducido por cocaína Mecanismo Bloqueo de canales de sodio y potasio Inhibición de la recaptación de noradrenalina Daño directo, aditivos, y radicales libres Aumento de tromboxano y fibrinógeno Efecto Arritmias, anestesia, convulsiones Arritmias, vasoespasmo, hipertensión, acv. Miocarditis, miocardiopatía dilatada. Trombosis, infarto de miocardio, acv. Editorial Sciens | 17

tivas (>70%). Sin embargo, la mayoría de los pacientes cocainómanos jóvenes no tienen enfermedad coronaria angiográficamente significativa (12-13-14-15). El síndrome coronario agudo es la patología cardíaca más común asociada al uso de la cocaína y puede ocurrir con todas las vías de consumo. Si bien el dolor precordial asociado al consumo de cocaína es frecuente, el infarto de miocardio es infrecuente entre los pacientes que presentan síntomas isquémicos inducidos por cocaína. En un estudio de 246 pacientes que se presentaron a un servicio de urgencias con dolor pecordial asociado a cocaína, sólo el 5.7 % tuvo un infarto documentado por elevación de CK-MB (12). En un estudio español sobre 1.240 pacientes de menos de 55 años que ingresaban a hospitales por dolor torácico, el consumo reciente de cocaína se asoció con un riesgo 4,3 veces mayor de desarrollo de infarto (23). a. Vasoconstricción epicárdica: El mecanismo de vasoconstricción coronaria inducida por cocaína se debería fundamentalmente a una estimulación de los receptores a1-adrenérgicos sobre el músculo liso, a un aumento de producción de endotelina-1, y a una menor disponibilidad de óxido nítrico (4-13-26). Este efecto se observa principalmente sobre arterias estenóticas, con lesiones previas, pero también sobre coronarias angiográficamente sanas (26). b. Afección microvascular: Kelly y col demostraron en 59 pacientes cocainómanos sin infarto, sin lesiones coronarias significativas y sin vasoespasmo, una marcada disminución de la velocidad de flujo coronario (medidos por el conteo de cuadros TIMI) con respecto al grupo control y los valores normales (14). Esto indicaría un aumento de la resistencia al flujo coronario a nivel microvascular, y éste mecanismo fue postulado como responsable del deterioro de la función ventricular y del desarrollo de miocardiopatía dilatada por cocaína. c. Trombosis y aterosclerosis acelerada: La mayoría de los pacientes con infarto relacionado con la cocaína, como vimos, son jóvenes, hombres y tabaquistas, pero sin otros factores de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis, y trombosis (25-16). Estudios patológicos y angiográficos han demostrado trombos coronarios en algunos pacientes con infarto de miocardio asociado al consumo de cocaína (12). La cocaína induce trombosis coronaria al estimular la activación y agregación plaquetaria y la generación de proteína C reactiva, fibrinógeno, factor de Von Willebrand e inhibidor del activador del plasminógeno (16). In vitro, la cocaína puede aumentar la agregabilidad plaquetaria y potenciar la producción de tromboxano, promoviendo la formación de trombos (17, 18, 19, 20). 3. Miocarditis e insuficiencia cardíaca: Además de sus efectos coronarios, la cocaína tiene efecto propio en la función ventricular sistólica y diastólica izquierda que podrían contribuir al desarrollo de miocarditis tóxica e insuficiencia cardíaca. Pitts y colaboradores en un estudio que generó cuestionamientos éticos, inyectaron una pequeña dosis intracoronaria de cocaína, comparable a las concentraciones sanguíneas que poseen los adictos que mueren por intoxicación y lo compararon con placebo. Con la administración de cocaína se observó una caída brusca de la fracción de eyección, con aumento de la presión y volumen de fin de diástole ventricular, sugiriendo que el alcaloide posee un efecto tóxico directo sobre el músculo cardíaco (19). Asimismo, otro estudio evidenció disfunción sistólica asintomática en el 7% de adultos con historia de abuso crónico por cocaína, demostrando que existe daño cardíaco silente (20). Comparados con pacientes controles, los usuarios de cocaína desarrollan hipertrofia ventricular izquierda concéntrica con el consumo a largo plazo, condicionando el desarrollo de falla diastólica (4). La miocarditis es un hallazgo común en autopsias entre los fallecidos por uso de cocaína y se le encuentra en hasta el 30 % de los pacientes en algunas series (19). También se ha reportado miocarditis en biopsias miocárdicas de los usuarios activos de esta droga. Posibles mecanismos incluyen reacciones de hipersensibilidad, que conducen a vasculitis y toxicidad inducida por catecolaminas (21). En condiciones experimentales se ha podido demostrar que la administración crónica de cocaína produce cambios biomoleculares semejantes a la sobrecarga hemodinámica, como el aumento en la expresión del ARN mensajero del factor natriurético auricular o de la cadena pesada de la alfamiosina, que cambia a betamiosina (22). En 26 sujetos que sufrieron muerte súbita asociada con abuso de cocaína se constató que el exceso de catecolaminas inducido por la droga es el responsable de la miocitólisis coagulativa. En realidad, los cambios morfológicos, como la dilatación focal del retículo sarcoplasmático, el desorden miofibrilar y las alteraciones mitocondriales caracterizadas por la inhibición del transporte de electrones, son los responsables de los cambios funcionales del músculo cardíaco (23-24). 4. Accidentes cerebrovasculares: Entre el 9.5 y el 34% de los accidentes vasculares en pacientes menores de 45 años se asocian al uso de drogas ilícitas, dentro de las cuales la más frecuente es la cocaína. La gran mayoría (90%) ocurren en hombres entre la tercera y cuarta década de la vida dentro de las primeras horas posteriores al consumo (25). El consumo en forma de alcaloide o base libre se ha asociado tanto a accidentes vasculares isquémicos como hemorrágicos, a diferencia del clorhidrato de cocaína que se relaciona preferentemente con accidentes vasculares hemorrágicos (hemorragia intraparenquimatosa y hemorragia subaracnoídea) (26). El mecanismo por el que ocurren los accidentes vasculares isquémicos no está totalmente aclarado y probablemente sea multifactorial. Las principales hipótesis propuestas son: vasoespasmo, hipertensión transitoria, cardioembolia, vasculitis y efecto trombogénico directo. La hemorragia subaracnoidea se debe hasta en el 80% de los casos a la ruptura de un aneurisma o malformación arteriovenosa, en pacientes más jóvenes (27). Esto sugiere que la cocaína sería un factor de riesgo para la ruptura precoz de aneurismas intracraneanos y el mecanismo que más explica este fenómeno son los episodios bruscos de hipertensión arterial inducidos por esta droga. Las hemorragias intraparenquimatosas son frecuentemente lobares (50- 70%), y también son secundarias a aneurismas o malformación arteriovenosa. La droga podría disminuir el umbral convulsivante en pacientes epilépticos actuando como un tóxico directo o, indirectamente, contribuyendo a la falla en la adhesión al tratamiento y a la privación de sueño. Las convulsiones asociadas a la ingesta de cocaína son de tipo generalizadas (28). Fármacos antianginosos y cocaína 1. Nitratos: Diversos estudios demuestran que la nitroglicerina revierte la vasoconstricción coronaria asociada a cocaína tanto en arterias sanas como en aquellas con lesiones donde 18 | Editorial Sciens

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