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Farmacología Cardiovascular 17

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 17 | Julio de 2012 1) dirigen a los monocitos a través del endotelio y de la íntima arterial. Una vez ubicados allí, se diferencian hacia macrófagos como respuesta a agentes locales como factor estimulante de colonias. Las LDL se oxidan a LDLox. Los macrófagos aumentan la expresión de los receptores de scavengers como CD36, SR-A y SR-B. Estos receptores luego ligan a partículas LDLox específicas como ésteres de colesterol que se acumulan en vesículas citoplásmicas, resultando en macrófagos cargados de lípidos (foam-cells). Éstas últimas producen radicales libres que propagan la oxidación de LDL, y secretan citoquinas y metaloproteasas de matriz (MMPs), que degradan la cápsula fibrosa rodeando la placa, terminando en la ruptura y formación de coágulo de sangre. Si se desprende de la placa el flujo arterial puede transportarlo al cerebro produciendo embolias o strokes isquémicos. Con respecto a DMLA (dimetil arginina asimétrica - NG, NG- Dimetil-L arginina), es un análogo de la L-arginina que se encuentra en la circulación como un producto de la degradación proteínas metiladas (39). Los grupos metilos se derivan de la S- adenosil-metionina, con la participación de las enzimas metiltransferasa de arginina tipo 1 y 2 (MTA1, MTA2). La MTA-1 cataliza la formación de NG-mono-metil-L-arginina (MMLA) y NG, NG-dimetil-L-arginina (DMLA), mientras que MTA-2 es un metilador de proteínas que liberan NG, N’G-dimetil-L-arginina (DMLA simétrica - DMLAS) y MMLA (40). Los residuos de arginina metilados asimétricamente (MMLA y DMLA), pero no los metilados simétricamente, son inhibidores competitivos de la sintetasa de óxido nítrico. La liberación de DMLA a partir de las células endoteliales está aumentada en presencia de lipoproteínas de baja densidad (LDL) nativas u oxidadas, posiblemente mediada por la regulación en alza de las metil-transferasas dependientes de S-adenosil-metionina (41), y éstas últimas, a su vez, activan citoquinas pro-inflamatorias como el factor Nuclear k en el endotelio (42) (figura 4). El óxido nítrico (ON) es una de las principales sustancias vasodilatadoras derivadas de endotelio, que participa en la homeostasis endotelial. Se sintetiza a partir de la L-arginina por la acción de la sintetasa del óxido nítrico (SON), de la que se han descrito diferentes isoformas: SON tipo I (cerebral), SON tipo II (endotelial), y la SON tipos III y IV (macrófagos), o "inducible", puesto que sólo se produce cuando los macrófagos ejercen un papel citotóxico tras procesos agudos como la sepsis. Es el vasodilatador endógeno más potente y difunde desde el endotelio al músculo liso vascular, aumentando la producción de GMP cíclico, lo que produce vasodilatación (43). Se ha reportado que bajos niveles de ON se asocian con deterioro de la función endotelial (44). Los niveles elevados de DMA inhiben la síntesis de ON y en consecuencia deterioran la función endotelial, promoviendo fenómenos de ateromatosis. Los altos índices de DMA se encuentran en personas con hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, diabetes e insuficiencia renal crónica (45). Estudios recientes indican que ADMA es un marcador de riesgo de enfermedad cardiovascular, siendo predictor de eventos cardiovasculares y de mortalidad cardiovascular de cualquier causa en sujetos con enfermedad coronaria, independientemente de los factores de riesgo habituales como edad avanzada, hipercolesterolemia, hipertensión, hipertrigliceridemia, diabetes, resistencia a la insulina, hiperhomocisteinemia y falla renal (40). Por otra parte, se conoce que la disfunción endotelial asociada a la alteración de ON, como principal sustancia vasodilatadora, compromete la vasodilatación mediada por flujo (VMF). Esta es una prueba no invasiva que emplea eco-doppler y constituye una de las mediciones más utilizadas para evaluar la función endotelial mediante la detección de la capacidad del endotelio para liberar ON (46). Con respecto a los marcadores plasmáticos de lesión endotelial relacionados con la coagulación y la fibrinólisis se destacan: la trombomodulina, factor inhibidor de la activación tisular (TFPI), factor von Willebrand (fvW), t-PA, PAI-1 y factor VII. La trombomodulina (TM) es una glicoproteína integral de la membrana de las células endoteliales que se considera un marcador de lesión endotelial puesto que en condiciones normales no se secreta. Se libera tras incubación con homocisteína y productos avanzados de glicación (47). Activa la proteína C que inactiva los factores VIIIa y Va, inhibiendo la formación de fibrina. Se eleva en colagenopatías, microangiopatía, preeclampsia, vasculitis, sepsis, rechazo de trasplante y aterosclerosis y está FIGURA 5 Estructura química de la DMLA FIGURA 4 Metabolismo de la DMLA Vías metabólicas de síntesis y metabolismo de la DMLA. La mutilación de residuos de arginina dentro de los péptidos ocurre a través de la N-metil-transferasa de arginina (NMTA-1). La S-adenosilmetionina es el donante de metilos (SAM) y cambia a S-adenosilhomocisteína (SAH). La ruptura de proteínas conduce a la generación de DMLA y N-Monometil-L-Arginina (MMLA) dentro de las células, y se puede detectar en la circulación. DMLA es un inhibidor de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (SONe) compitiendo con su sustrato L-arginina y deteriorando la producción de óxido nítrico y terminando en disfunción endotelial y aterosclerosis. DMLA se elimina en parte por orina pero principalmente por medio del metabolismo por la enzima Dimetil-amino-hidrolasa de Dimetil-arginina (DAH de DA) hacia citrulina y dimetil-amina. Editorial Sciens | 9

poco asociada a edad e IMC (48). Aunque TM es marcador de daño endotelial y es un paso inicial en la arteriosclerosis, los estudios muestran resultados discordantes, aunque TM sería marcador de riesgo independiente de cuadros agudos coronarios o un marcador de riesgo de nuevos eventos en pacientes que ya han sufrido un infarto (49). El factor inhibidor de la activación tisular (TFPI) es una proteasa de 42 kDa de peso molecular compuesta por 276 aminoácidos, sintetizada en endotelio (50-80%) plasma (10-50%) y plaquetas. Casi todo el TFPI circulante se une a lipoproteínas (90%) mientras que la fracción libre constituye 5%. Inhibe la coagulación inducida por el factor tisular, y es predictor de enfermedad cardiovascular. El factor von Willebrand (fvW) es una glicoproteína sintetizada en endotelio vascular y es almacenada en plaquetas, es marcador de lesión endotelial en enfermedades que cursan con daño vascular, como vasculitis, insuficiencia renal crónica y respiratoria e hipertensión arterial, enfermedad coronaria, vascular periférica y cerebral. Las investigaciones tienen resultados confusos, algunas sin relación entre niveles altos de fvW y mortalidad cardiovascular mientras otras encuentran tal relación (RR 3,0; 95% IC 1,2- 7,9) (50). El activador tisular del plasminógeno (t-PA) transforma al plasminógeno en plasmina, que degrada la fibrina. El PAI- 1 (inhibidor del activador del plasminógeno 1) es el inhibidor específico de t-PA. El incremento de PAI-1 facilita la aterotrombosis y se sintetiza en endotelio, hepatocitos, plaquetas, monocitos, células musculares lisas y tejido adiposo. Los niveles elevados de PAI-1 predicen recurrencia de IAM en sujetos con IAM previo antes de los 45 años. Niveles altos de t-PA predicen isquemia y mortalidad coronaria. El t-PA tiene menor variabilidad intra-individual que PAI-1. El factor VII forma un complejo con factor tisular de la placa de ateroma y se asocia prospectivamente con episodios agudos de enfermedad coronaria. Objetivos Detectar una asociación significativa entre el TEPT y sus variantes sintomáticas por un lado, y las alteraciones en a) la función endotelial mediada por PCRus, e-Selectina, s-ICAM-1, v-CAM-1, b) las funciones de coagulación y fibrinolítica de los sistemas hemostáticos sanguíneos (tPI, PAI-1, fvW), c) la función vasodilatadora mediada por DMLA y el volumen mediado por flujo de la arteria braquial como índice de función endotelial, y d) la formación y reorganización de la placa de ateroma a través de MMP-9. De ser significativas, estas asociaciones apuntan a un compromiso temprano de la función endotelial, precursores precoces de la aterogénesis, en el contexto del TEPT. Métodos Controles clínicos Teniendo en cuenta las recomendaciones de la American Heart Association (51), la presión arterial se tomó con un esfigmomanómetro de mercurio después de cinco minutos de reposo, en dos oportunidades espaciadas por cinco minutos cada toma, con el paciente sentado y en el brazo derecho. El peso se determinó con una balanza en bipedestación, aproximando el valor obtenido al 0,1 kg más cercano. La talla se obtuvo utilizando una cinta métrica con el paciente recto en bipedestación contra la pared. El perímetro de la cintura que fue usado para determinar obesidad central se midió en dos ocasiones en posición de pie con los brazos a los lados, con una cinta métrica estandarizada adherida a un peso que ejerce una fuerza de 750 g aplicada de manera horizontal en un punto medio entre la cresta ilíaca y el reborde costal inferior, el resultado se aproximó al 0,1 cm más cercano. El índice de masa corporal se obtuvo dividiendo el peso por la talla al cuadrado (kg/m2). Vasodilatación mediada por flujo La determinación de VMF es una técnica reproducible y de alta precisión, con un coeficiente de correlación de Lin de 0,88) (variabilidad inter-observador = 0,30%, límites de concordancia = -4,48 a 3,87) (52). La VMF de la arteria braquial se realizó según las recomendaciones del International Brachial Artery Reactivity Task Force (53). Todas las mediciones se realizaron en un cuarto con temperatura controlada (24° C) entre las 7 y 10 de la mañana, con un periodo de ayuno de por lo menos 10 horas por parte de los participantes. Se realizó el estudio con los participantes en posición supina, en reposo, con el brazo izquierdo inmovilizado confortablemente en posición extendida para permitir la visualización de la arteria braquial. El diámetro de la arteria braquial y la velocidad del flujo sanguíneo se obtuvieron utilizando un sistema de ultrasonido en modo B con un transductor lineal de 7.5 MHz y 50mm (HLS-475, equipo Honda HS- 2000, Japón) localizado entre 4 a 10 cm por encima de la fosa antecubital. Se obtuvo una medición del diámetro de la arteria braquial, así como de la velocidad de flujo sanguíneo basal mediante doppler pulsátil a un ángulo de 70° en relación con la arteria. Posteriormente, un esfigmomanómetro localizado en la parte proximal del brazo se insufló hasta una presión de 300 mmHg durante un periodo de cinco minutos para inducir hiperemia reactiva. Durante el procedimiento se marcó el sitio de posición del transductor, el cual fue cuidadosamente mantenido en la misma posición. La insuflación causa una hiperemia reactiva, la cual a su vez, produce un estrés de dragado o cizallamiento (shear stress) que induce al endotelio para liberar ON, el cual es responsable de la vasodilatación. El VMF refleja la vasodilatación dependiente del endotelio. Luego, el esfigmomanómetro se desinfló y se grabó la señal durante los 15 segundos siguientes para calcular la hiperemia reactiva. La medición del diámetro de la arteria braquial poshiperemia se realizó un minuto después de desinflado el esfigmomanómetro. Los diámetros obtenidos fueron medidos desde la interfase lumen-íntima anterior a la posterior durante tres ciclos cardíacos. Las mediciones fueron efectuadas al final de la diástole, coincidiendo con la onda R en el registro electrocardiográfico simultáneo. La VMF fue calculada como el porcentaje de cambio en el diámetro de la arteria poshiperemia comparado con el estado basal, mediante la siguiente fórmula: (diámetro poshiperemia-diámetro basal / diámetro basal x 100). El flujo de la arteria se calculó para cada estudio multiplicando la integral tiempo – velocidad (corregida para el ángulo) por la frecuencia cardíaca y el área del vaso. La velocidad de flujo fue obtenida del centro del vaso. La hiperemia reactiva se calculó de la siguiente manera: [(flujo sanguíneo 15 segundos después de desinflado el esfigmomanómetro-flujo sanguíneo en reposo) / flujo sanguíneo en reposo] x 100. Las imágenes obtenidas fueron grabadas para su lectura posterior y evaluadas por dos evaluadores independientes y ciegos al estado de los sujetos. Se encontró un coeficiente de correlación de 0,85 para estas lecturas y se utilizó el promedio de las dos observaciones para los análisis posteriores (figura 6). 10 | Editorial Sciens

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