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Farmacología Cardiovascular 2

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

simvastatina en una

simvastatina en una población de similares características con seguimiento de 4 años. Se demostró reducción en la progresión aterosclerótica sin lograr regresión angiográficamente evidenciable. Finalmente, un estudio de gran relevancia por sus características y la cantidad de pacientes reclutados fue el REGRESS. Se evaluaron 885 pacientes con enfermedad coronaria demostrada por cinecoronariografía con colesterol entre 155 a 331 mg/dl y se indicó 40 mg de pravastatina o placebo. Se registró una disminución significativa de los eventos cardiovasculares y de la progresión de la enfermedad coronaria en un seguimiento alejado. En conclusión, los diferentes estudios angiográficos demostraron que las estatinas disminuyen la progresión de la arteriosclerosis y producen una escasa regresión de la placa. Si analizamos los efectos clínicos desde una base fisiopatológica, es posible sostener que el mayor impacto en la reducción de eventos no está determinada por la reducción del tamaño de la placa sino probablemente por su estabilización y por la disminución de su crecimiento. Inflamación, disfunción endotelial, arterioesclerosis y estatinas En relación a la angina inestable, la fisiopatología más aceptada en la actualidad en concordancia con los hallazgos clínicos y angiográficos, es la existencia de una trombosis no oclusiva sobre una placa aterosclerótica complicada con erosión, fisura y/o hemorragia. Sobre estos hallazgos anatómicos la estrategia terapéutica agresiva con agentes anticoagulantes y antiplaquetarios ha reducido la incidencia de eventos cardíacos mayores. En los últimos años ha surgido una nueva percepción de los síndromes coronarios agudos vinculada con el rol de la inflamación en la patogénesis de esta enfermedad relacionada al aumento de marcadores inflamatorios observado en estos cuadros. La placa aterosclerótica y su capa fibrosa protectora lejos de mantenerse quiescente se encuentran en un constante remodelado. En este sentido, la síntesis y degradación del colágeno regulados por mediadores inflamatorios desempeñan un rol fundamental en el proceso de remodelación de la placa y su activación. Las citoquinas pro-inflamatorias inducen apoptosis de células musculares lisas debilitando la placa y predisponiéndola a su ruptura. Finalmente, una vez desencadenada la trombosis intracoronaria, la inflamación puede contribuir a perpetuarla. 22 Numerosos estudios han demostrado el rol de marcadores séricos de inflamación en la estratificación de riesgo de esta enfermedad. El conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos constituye el primer paso en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, por lo cual estos avances nos permiten abrir un nuevo abanico de posibilidades preguntándonos en qué momento y cómo podemos intervenir de una manera más efectiva sobre la evolución y la precipitación de los eventos agudos que llevan a la trombosis intracoronaria. A pesar de observar un claro beneficio de la terapia con estatinas en pacientes con alteraciones en los lípidos plasmáticos, la mitad de los eventos cardiovasculares ocurren en pacientes con colesterol normal. La información proveniente de los estudios de prevención primaria y secundaria con estatinas han extendido su utilización en pacientes con colesterol mínimamente elevado a efectos de evaluar un efecto clínico adicional a la reducción de los niveles de colesterol. A pesar del menor riesgo basal, los beneficios clínicos se han extendido aunque con un impacto menor e incluso se ha observado una reducción del riesgo de stroke, evento no mediado por el aumento de LDL. La enfermedad coronaria es multicausal y las terapéuticas actuales se orientan a diferentes mecanismos desecandenantes. De la prevalencia de cada mecanismo en las diferentes etapas de la enfermedad dependerá el impacto clínico de la terapéutica implementada. A su vez, el reconocimiento de efectos clínicos significativos en pacientes con colesterol levemente elevado o independiente de su nivel en aquellos de mayor riesgo basal nos inducen a la búsqueda de nuevos mecanismos de acción no totalmente dilucidados posiblemente vinculados con fenómenos inflamatorios. La función normal del endotelio comprende la regulación del tono vasomotor, la inhibición de la actividad plaquetaria, el mantenimiento del balance entre la trombosis y la fibrinolisis y la regulación del reclutamiento de células inflamatorias en la pared arterial. La producción de óxido nítrico (EDRF) inhibe la agregación plaquetaria, promueve la vasodilatación y previene la adhesión leucocitaria. A su vez la producción de activador tisular del plasminógeno (t-PA 1) estimula la fibrinolisis. w La respuesta paradójica a la acetilcolina refleja la pérdida efectiva de la acción del óxido nítrico provocando los efectos constrictores directos sobre las células musculares lisas. Esta respuesta vasomotora provocada a su vez por la disfunción endotelial ha sido implicada en la patogénesis de los síndromes coronarios agudos. La hipercolesterolemia induce disfunción endotelial al disminuir la síntesis de óxido nítrico promoviendo de esta forma la adhesión plaquetaria, la vasoconstricción y el reclutamiento de leucocitos en la pared arterial. 26 Además promueve la trombosis intracoronaria al disminuir el activador tisular del plasminógeno y finalmente genera retención de monocitos en la pared al incrementar las moléculas de adhesión. 26 Existen evidencias que sugieren que las estatinas podrían actuar en forma favorable sobre la disfunción endotelial a través de diferentes mecanismos: disminución de la formación de radicales libres (potencial efecto antioxidante), modulación de la función de la óxido nítrico sintetasa endotelial generando "up-regulation" de sus receptores, 29 aumento directo de la síntesis de óxido nítrico endotelial, disminución de los marcadores de inflamación, estimulación de la síntesis de t-PA. En relación a los mecanismos fisiopatológicos descriptos, Egashira y col. examinaron el efecto de la función vasomotora del endotelio en pacientes hipercolesterolémicos tratados con lovastatina. Este tratamiento redujo un 80% la respuesta vasoconstrictora coronaria como respuesta a la acetilcolina a los 6 meses y provocó un incremento de un 60 % en el flujo coronario, mecanismo vinculado al aumento indirecto del óxido nítrico. Asimismo los trabajos de Treasure y Anderson examinaron la respuesta vasomotora a la infusión intracoronaria de acetilcolina en pacientes que recibieron terapia con estatinas, evidenciando una mejoría en la función endotelial en los dos grupos que recibieron tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. w El RECIFE (Reduction of Cholesterol in Ischemia and Function of the Endotelium) evaluó la utilidad de una rápida reducción del colesterol y su efecto sobre la reactividad endotelial luego de un síndrome coronario agudo. Los pacientes fueron randomizados a recibir pravastatina o placebo por 6 semanas. Se evaluó el flujo a nivel de la arteria braquial además de marcadores de actividad plaquetaria y factores de la coagulación. Esta experiencia confirmó un posible efecto estabilizador del endotelio de las estatinas, dado que se evidenció 16 | febrero 2004 | farmacologíaCardiovascular

Estatinas: de la prevención primaria a los sindromes coronarios agudos, ¿un efecto más alla de la reducción del colesterol? mejoría del flujo braquial endotelio-dependiente luego de la maniobra de hiperemia reactiva. Mecanismo de acción de las estatinas más allá de la reducción del colesterol La inflamación y la disfunción del endotelio desempeñan un papel preponderante en todos los estadios desde la formación hasta la ruptura de la placa aterosclerótica. En la primera etapa de la arteriosclerosis, las estatinas reducen la susceptibilidad a la oxidación de las partículas de LDL, disminuyen la expresión de TNF-a y IL-1 así como también actúan sobre la disfunción endotelial. 39,40,41 En la etapa de la formación de placa inducirían cambios favorables en su composición disminuyendo la cantidad de macrófagos existentes en la íntima y media, así como se ha demostrado que inducen apoptosis en cultivos in vitro de células musculares lisas e inhibición de su proliferación (efectos mediados a través de la acción de los grupos químicos farnecilos). 42,43 Finalmente en la etapa de inestabilización de la placa y consecuente evento clínico, las estatinas desempeñarían su rol diminuyendo la adhesión plaquetaria, inhibiendo la metaloproteinasa de los macrófagos, reduciendo la susceptibilidad a la ruptura de la placa y la expresión del factor tisular además de inhibir la apoptosis de las células endoteliales y estimular la angiogénesis. 44,45 La hipercolesterolemia induce reactividad plaquetaria aumentando la producción y biosíntesis de tromboxano A2. 46 El efecto de las estatinas a través de la reducción del nivel de colesterol constituye un mecanismo fisiopatológico protector en virtud de una reducción de la formación del trombo. La administración de fluvastatina ha demostrado disminuir la agregación plaquetaria a los 4 meses del tratamiento. 47 En modelos in vitro, la administración de pravastatina disminuyó la formación trombótica en muestras obtenidas de pacientes con angina crónica estable. 48 Este trabajo además de demostrar la disminución del trombo con estatinas, comparó pravastatina vs simvastatina sin hallar diferencias significativas. Por otro lado, el factor tisular desempeñan un papel de relevancia en la formación trombótica. Las estatinas, al inhibir su producción, podrían disminuir la formación trombótica. Además de los efectos antes mencionados, las estatinas reducirían la concentración de fibrinógeno y de PA1, dos componentes relacionados con la formación trombótica. Evidentemente las estatinas poseen efectos fisiopatológicos aditivos sobre todas las diferentes etapas fisiopatológicas desde la formación hasta la inestabilización de la placa aterosclerótica. Este comportamiento planteó la extensión de su utilización en la etapa clínica de inestabilización y no sólo como una alternativa de prevención en pacientes de riesgo. De los hallazgos experimentales a la evidencia clínica El perfil lipídico como criterio pronóstico identifica menos de la mitad de los pacientes que sufrirán eventos cardiovasculares. Asimismo el 40% de los pacientes con enfermedad coronaria tiene valores de colesterol LDL menores de 160 mg/dl por lo cual el beneficio de las estatinas se podría extender a una gran parte de la población. Las estatinas interactúan con los tres componentes involucrados en la génesis de la formación del trombo: la sangre, la pared vascular y el endotelio a través de la reducción del nivel del colesterol (figura 1) y probablemente mediante su acción anti-inflamatoria. 49 Si ambos mecanismos se encuentran interactuando en su máxima expresión en los síndromes coronarios agudos, la estatinas deberían ser potencialmente beneficiosas sumadas a la estrategia convencional. Asimismo las estatinas regulan los componentes que podrían provocar la inestabilización de la placa disminuyendo la cantidad de lípidos, el nivel de LDL oxidadas, el número de macrófagos y la concentración de MMP-2 (metaloproteinasa) y aumentando el colágeno y las células musculares lisas. 49 Como conclusión podemos observar que los efectos potenciales de las estatinas vistos desde una perspectiva fisiopatológica van más allá de la simple inhibición de la HMGCoA y la reducción del colesterol. Poseen efectos a nivel celular, interfieren en la síntesis de proteínas y actúan como mediadores en reacciones biológicas jugando un rol de gran envergadura como antinflamatorio y protector del endotelio disminuyendo la disfunción del mismo. La información brindada por los estudios de prevención primaria, secundaria y angiográficos constituyen un avance desde la fisiopatología a los diferentes estadios de la enfermedad coronaria. La aparición precoz de los beneficios clínicos en relación a los hallazgos anatómicos constituyó la base racional para analizar en profundidad la discordancia entre el resultado biológico y los hallazgos angiográficos. Los grandes trabajos de prevención secundaria requieren un seguimiento superior al año para evidenciar diferencias en la tasa de eventos, momento a partir de cual las curvas de mortalidad/sobrevida se separan. En el estudio POSCH (by pass ileal como técnica para la reducción del colesterol) se obtuvo descenso del colesterol similar a los de los estudios que utilizaron estatinas, mostrando cambios en la mortalidad a partir del 3° y 4° año mientras que en los trabajos con estatinas la reducción de eventos comienza en forma más precoz, aspecto que reafirma la posibilidad de un mecanismo farmacodinámico adicional a la acción hipolipemiante. La modificación en la composición de la placa generada por la alteración en el balance entre la entrada y salida de las partículas de LDL, probablemente sea sólo uno los mecanismos responsables de los beneficios a largo plazo de la terapia con dichas drogas. En el estudio AVERT se comparó la angioplastía de lesiones de más del 50% en pacientes anginosos crónicos estables con enfermedad de uno o dos vasos con 80 mg de atorvastatina o placebo. Se evidenció un 36% de disminución del colesterol, pero sin hallarse diferencias significativas comparado con la angioplastía. 51 Esto demostró que el tratamiento con atorvastatina fue al menos tan efectivo como con el tratamiento con angioplastía. La primeras evidencias de estos efectos "adicionales" de las estatinas las aportó el estudió CARE. En un subanálisis de este trial se evidenció que los subgrupos que presentaban marcadores elevados de inflamación (proteína C reactiva) tenían mayor riesgo de eventos recurrentes. Este riesgo aumentado fue atenuado por la administración de estatinas. 53 Con respecto a los niveles de proteína C reactiva (PCR), comparado con placebo, la terapia con pravastatina redujo un 22% la media de los niveles de PCR en un período de 5 años y este efecto fue independiente de los niveles de LDL. El resultado de este subanálisis retrospectivo, constituyó un sustento científico racional para evaluar el impacto del tratamiento hipolipemiante en los niveles de proteína C reactiva. Plengue J y col. evidenciaron la disminución precoz del nivel de proteína C reactiva con simvastatina a los 14 días, independientemente de los efectos de la reducción del colesterol. De la misma manera, el PRINCE Trial evaluó la disminución de farmacologíaCardiovascular | febrero 2004 | 17

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