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Farmacología Cardiovascular 2

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

proteína C reactiva en

proteína C reactiva en 2237 pacientes con y sin enfermedad coronaria que recibieron 40 mg de pravastatina o placebo evidenciando una reducción del 13.4% en el nivel de proteína C en el primer grupo. Este resultado fue observado a los 12 y 24 meses. 33 En forma retrospectiva, se evaluó la lovastatina comparada con placebo en el "AFCAPS/TexCAPS" definiendo subgrupos acorde con los niveles de lípidos y proteína C de base. El tratamiento con lovastatina fue clínicamente efectivo en reducir los eventos coronarios en pacientes con niveles de LDL bajos y proteína C alta, no obteniéndose resultados significativos en pacientes con colesterol bajo y proteína C baja. 55 (Figura 1) La terapia con lovastatina fue asociada con una reducción del 14% en los niveles de proteína C (IC 95% 12.5-17.4 p < 0.001 ) en contraste con el placebo que no presentó variación significativa. w Al analizar los resultados obtenidos podemos evidenciar que la lovastatina fue efectiva para lograr una reducción de los niveles de proteína C independientemente de los valores de colesterol LDL. Además de ello fue un marcador independiente de riego coronario en pacientes sanos, identificando mas allá del valor de LDL, a pacientes de alto riesgo. 55 Estos hallazgos evidenciarían el efecto de las estatinas como estabilizador de la placa mediante un mecanismo antinflamatorio y podría identificar un subgrupo de pacientes con colesterol LDL normal que se beneficiarían con estatinas ampliando la indicación en la prevención primaria. De estas conclusiones se podría hallar un nuevo frente de prevención en aquellos pacientes "aparentemente sanos" que presentarían niveles de colesterol séricos bajo pero con proteína C elevada en cuyo caso el tratamiento con estatinas podría ser hipotéticamente efectivo. Esta teoría es la base del estudio JUPITER dirigido por el Dr P. Ridker. w En un estudio en donde se evaluó 985 pacientes con enfermedad coronaria severa demostrada por angiografía, se midió niveles de colesterol y proteína C y se realizó un seguimiento a tres años, pudo observarse una clara disminución de la mortalidad en los pacientes tratados con estatinas que presentaban proteína C elevada (figura 2). w Frecuentemente se asocia a la injuria provocada por el impacto del stent en la angioplastia coronaria como uno de los causantes del desarrollo de complicaciones. El aumento de marcadores de necrosis e inflamación podría estar vinculado con este hecho. Así se evaluó el tratamiento con estatinas en los pacientes tratados con angioplastía con stent. Se analizó el nivel de proteína C reactiva, la tasa de reestenosis y los eventos clínicos. Los pacientes con niveles de proteína C reactiva superior a 0.6 mg% presentaron mayor riesgo relativo de un punto final primario combinado de muerte, IAM y revascularización a los 6 meses. En este sentido las estatinas disminuyeron el impacto del aumento del riesgo dado por presentar proteína C reactiva elevada. En el mismo estudio se realizó un seguimiento angiográfico a seis meses evaluando la tasa de reestenosis. El porcentaje de la misma fue marcadamente mayor en aquellos pacientes que presentaban elevación de marcadores de inflamación (proteína C elevada > 0.6 mg%). Este fenómeno fue atenuado en los pacientes que recibieron estatinas. 58 Las estatinas desempeñan un rol en la formación del trombo inhibiendo la adhesión plaquetaria. 33 De esta manera Dangas y col. utilizaron una cámara de perfusión "ex-vivo" para valorar la formación trombótica en 93 pacientes tratados con pravastatina Figura 1 Efecto de la lovastatina según niveles de proteína C reactiva y LDL. 55 LDL alta - Proteína C baja LDL alta - Proteína C alta Lovastatina Superior Modificado de Ridker P y col. N Engl J Med 2001, 26: 1959-1965 Placebo Superior y luego seguidos durante 6 meses. Se evaluó el área trombótica y factores hemostáticos. El área trombótica fue significativamente menor en los pacientes tratados con estatinas independientemente de sus antecedentes coronarios. Además de evidenciar la disminución de la formación del área trombótica se observó disminución de factores trombogénicos activos como el PAI-1 (inhibidor de activador del plasminógeno) y el TPA (activador tisular del plasminógeno). w El camino recorrido en los últimos años nos ha permitido ampliar el alcance del tratamiento con estatinas hacia horizontes no pensados en la etapa inicial del descubrimiento de los receptores de LDL por Brown y col. El conocimiento del comportamiento clínico de los síndromes coronarios agudos, el rol de disfunción endotelial y la acción antinflamatoria de las estatinas nos ha permitido integrar la fisiopatología y la farmacodinamia y, de este modo, avanzar hacia el análisis de su utilidad potencial en el momento de máxima inestabilidad de la placa aterosclerótica. Rol de las estatinas en los síndromes coronarios agudos Los síndromes coronarios agudos continúan siendo un desafío para los cardiólogos clínicos. La tasa de recurrencia e infarto de miocardio en el seguimiento no ha variado en forma significativa en los últimos años, a pesar del tratamiento antitrombótico agresivo. Asimismo, las pruebas para valorar el riesgo al alta del paciente continúan siendo insuficientes para detectar un pequeño grupo que, a pesar de tener pruebas de bajo riesgo, continúa desarrollando eventos clínicos (riesgo oculto). La arteriosclerosis coronaria provoca su manifestación clínica a partir de una lesión anatómica con obstrucción del flujo coronario y su consecuente isquémica miocárdica. Pero una Figura 2 Diferencias en la mortalidad según nivel de proteína C y tratamiento con estatinas. 56 % mortalidad 20 16 12 8 4 0 5 6 6,5 0 1 2 3 Tercilos de proteínas C Modificado de Horne B y col. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1774-80 15 4 17 18 | febrero 2004 | farmacologíaCardiovascular

Estatinas: de la prevención primaria a los sindromes coronarios agudos, ¿un efecto más alla de la reducción del colesterol? vez eliminado el trombo nos encontramos con una placa aterosclerótica que en muchas oportunidades continúa desarrollando eventos. De este modo, en los últimos años se han hecho esfuerzos para encontrar uno o más marcador pronóstico para identificar en qué pacientes deberíamos tomar una estrategia más agresiva. En este sentido, las estatinas poseen un perfil interesante ya que sus efectos adicionales sobre la placa aterosclerótica, independientemente de la disminución de los niveles de colesterol, podrían convertirla en una droga que estabilice el endotelio y, de esa forma, disminuya el riesgo de eventos recurrentes en el subgrupo de pacientes con niveles altos de inflamación. El rol que desempeñan en los síndromes coronarios agudos todavía es un tema controvertido. Desde el punto de vista fisiopatológico, las estatinas poseen efectos pleiotrópicos, disminuyendo la inflamación, la disfunción endotelial y atenuando la trombogenicidad de la placa. Los síndromes coronarios agudos representan un momento de máxima expresión de inflamación, disfunción endotelial y activación de la cascada de la coagulación. Sobre estas bases fisiopatológicas se plantea la hipótesis de que las estatinas administradas precozmente podrían ser beneficiosas. En el mecanismo de ruptura de placa podemos considerar tres niveles en donde se desarrollan respuestas biológicas: la placa misma, el endotelio y los factores reológicos. A su vez los tres niveles interactúan entre sí. (figura 3) Las estatinas actuarían a nivel endotelial, a nivel de la placa aterosclerótica y a nivel de los factores sanguíneos. Se han realizado estudios de estatinas en pacientes con síndromes coronarios agudos para llevar este efecto teórico a la práctica clínica diaria. Así, análisis retrospectivos de bases de datos de estudios clínicos de síndromes coronarios agudos muestran una tendencia al beneficio del tratamiento con estatinas. En un reporte preliminar, se informó una disminución significativa en la mortalidad en los 20809 pacientes del GUSTO IIb y el PURSUIT que fueron tratados con estatinas. El riesgo relativo a los 6 meses fue de 0.67 (95% intervalo de confianza, 0.48 a 0.95; p = 0.023). Asimismo un reporte del OPUS-TIMI 16 Figura 3 Escenarios vinculados con el desarrollo de diferentes respuestas biológicas en un síndrome coronario agudo. 63 Coagulación Fact. Reológicos Vasoconstricción Endotelio Trombogenicidad Modificado de Vaughan C y col. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1-10 i Inflamación i i i Proliferación Agregación evidenció una menor mortalidad al mes en los pacientes tratados con estatinas (0.7% vs. 2.4%, p < 0.001). En el estudio PRIMS, en la rama que randomizó a heparina, 302 pacientes recibieron terapia con estatinas, evidenciando una disminución del 55% en la tasa de eventos a los 30 días (OR 0.45; intervalo de confianza 95%, 0.21 a 0.86; p < 0.01). Estos trabajos retrospectivos evidenciaron una tendencia al beneficio del uso precoz de las estatinas. En el estudio "MITRA-2" (Maximal Individual Therapy in Acute Myocardial Infarction) se evidenció una disminución de la mortalidad hospitalaria con el uso de estatinas de un 15.2% a un 13.2% (p < 0.001). Un pequeño trabajo, el estudio "L-CAD" (Lipid-Coronary Artery Disease), evaluó 126 pacientes con diagnóstico al ingreso de síndrome coronario agudo realizando tratamiento precoz con monoterapia (pravastatina), terapia hipolipemiante combinada (pravastatina-colestiramina o niacina) o placebo. Se analizó a los 24 meses la incidencia de eventos cardíacos mayores evidenciando una disminución significativa de los mismos en los dos grupos que incluían pravastatina (23% vs 52% p = 0.005). La tendencia continuó siendo beneficiosa, a pesar de que la muestra no era suficiente como para evaluar un punto final duro como mortalidad. El primer estudio clínico ramdomizado en gran escala sobre el tratamiento precoz con altas dosis de estatinas en los síndromes coronarios agudos, fue el MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggresive Cholesterol Lowering study). Fueron randomizados 3086 pacientes mayores de 18 años a placebo u 80 mg de atorvastatina y se monitorearon eventos isquémicos durante 16 semanas luego del ingreso al protocolo. La media de edad fue 65 años, 50% correspondían a cuadros de angina inestable y 50% a infarto sin elevación del ST-T. La media de colesterol LDL fue 124 mg/dl. El punto final primario fue combinado (mortalidad, infarto de miocárdio no fatal, paro cardíaco resucitado o isquemia miocárdica sintomática recurrente). Como puntos secundarios se evaluaron stroke no fatal, hospitalización por insuficiencia cardíaca, internación por síndrome coronario agudo pero sin evidencia de isquemia, revascularización coronaria y nivel lípidico en sangre. Este estudio, el más relevante por sus características y por la cantidad de pacientes reclutados, no evidenció diferencias significativas en el riesgo de muerte, infarto no fatal y paro cardiorrespiratorio entre el grupo atorvastatina y placebo. El grupo atorvastatina se benefició a expensas de una menor tasa de eventos recurrentes y menor necesidad de hospitalización siendo esta diferencia estadísticamente significativa aunque sobre un evento final blando (p = 0.02). (figura 4) El registro sueco Swedish Register of Cardiac Intensive Care (19528 pacientes de 58 centros hospitalarios) halló un beneficio sobre la mortalidad en los pacientes tratados precozmente con estatinas (9.3% vs, 4.0%) con una reducción del riesgo relativo del 25%. En el estudio SYMPHONY 12.365 pacientes recibieron tratamiento dentro de los 7 días del ingreso hospitalario por un síndrome coronario agudo. Este estudio demostró un mayor descenso del colesterol LDL en el grupo tratado y una adherencia al tratamiento a los 90 días del 91%, no hallando cambios significativos en la mortalidad. Asimismo, en el estudio FLORIDA (Fluvastatin on Risk Diminishing after Myocardial Infarction) se randomizaron 540 pacientes a 80 mg de fluvastatian o placebo 24 h posterior al ingreso por un infarto agudo de miocardio. Al año, el grupo con estatinas redujo el punto final primario combinado aunque con una diferencia no significativa. farmacologíaCardiovascular | febrero 2004 | 19

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