Farmacología Cardiovascular 25

comenzar en estos

comenzar en estos pacientes cuando el LDLc sea mayor a 100 mg/dl (antes 130), con opción de hacerlo entre 70 – 100 mg/dl. El pacientes de riesgo moderado el tratamiento debe llegar a < 100 mg/dl y debe comenzar con LDLc > 130 con opción de hacerlo entre 100 – 130. Nuevas evidencias han surgido desde entonces, especialmente el reconocimiento de otros factores serológicos que mejoren el riesgo como el no-HDLc, la relación CT/HDLc y la ApoB (19). También la necesidad de un cambio en los paradigmas fue intuida por Glasziou (20), que alerta sobre la posibilidad de tratamientos inadecuados de estatinas, como tratamientos insuficientes en pacientes de alto riesgo con LDLc bajo y tratamiento excesivo en pacientes de bajo riesgo con LDLc algo alto, en los que un tratamiento con estatinas de baja intensidad demostró grandes beneficios (21). Esto pudo haber sido a que el ATP III fue basado en ensayos clínicos aleatorizados cuyos resultados pueden no ser extrapolados a la población global. Todos estos elementos hicieron aconsejar que el ATP IV replantee las recomendaciones y sobre todo el enfoque de lograr metas de estas. Recomendaciones europeas Con el objetivo de clarificar las múltiples recomendaciones para el control de lípidos a principio de la década de los 90, la Sociedad Europea de Cardiología junto con las sociedades de Aterosclerosis, Hipertensión y otras, dio lugar a un conjunto de recomendaciones para la prevención de la EAC que fueron publicadas en 1994 y revisadas en1998, 2003 y 2007 por el segundo, tercer y cuarto Grupo de Trabajo Conjunto (Task Force) en función de las nuevas evidencias. El punto fuerte de estas guías es que, desde el principio, se hizo hincapié en que la ECV suele ser fruto de múltiples factores de riesgo que interaccionan entre sí, se simplificó la evaluación del riesgo de ECV y pusieron en evidencia que el manejo del riesgo requiere abordar todos los factores de riesgo modificables. Ya en las primeras actualizaciones de 1998 se basan en las cartillas de riesgo para definir las decisiones de tratar a los pacientes de alto riesgo definidos como los que tenían más del 20 % de riesgo de ECV a 10 años, con metas de CT deben estar por debajo de 190 mg/dl y el LDLc por debajo de 115 mg/dl (22). Se considera el uso de estatinas por sobre otros fármacos hipolipemiantes, y se insiste sobre el enfoque global. Las Guías Europeas del 2003 mencionan que, en general, el colesterol total debe estar por debajo de 190 mg/dl y el LDLc por debajo de 115 mg/dl (23). Si los pacientes tienen ECV establecida, diabetes, o si siendo asintomáticos presentan elevado riesgo cardiovascular las metas son más estrictas, pretendiéndose un CT menor a 175 y un LDLc de 100. Si bien el HDLc y los TG fueron utilizados como marcadores de riesgo y se recomienda considerarlos a la hora de decidir el tratamiento hipolipemiante, no hay evidencias de que su modificación con fármacos sea de utilidad. En forma interesante, el primer paso es la evaluación del riesgo para luego identificar aquellos componentes que deban modificarse. Si el riesgo es menor al 5 % se indican medidas generales para repetir su evaluación cada 5 años. Y si es mayor comienzan con “terapia farmacológica” en función de los resultados de las medidas no farmacológicas. Utilizan la cartilla del SCORE para determinar la mortalidad (no morbilidad como en las primeras guías), en función de los países europeos de bajo o alto riego y consideran que un paciente “puede tener un riesgo más elevado” que lo indicado si se aproxima a la edad tope de la categoría, si hay evidencia de aterosclerosis subclínica por tomografía o ultrasonidos, si hay antecedentes de ECV prematura, si presentan otros datos de laboratorio alterados como bajo HDLc, TG elevados, trastorno de tolerancia a la glucosa, proteína C reactiva elevada, homocisteína, apoB, etc. o en obesos y sedentarios. Las Guías de Europeas del 2007, por su parte tienen metas semejantes respecto a los valores deseables de CT o LDLc (24). Igualmente, son más estrictas las metas en los pacientes con enfermedad establecida (175 y 100 mg/dl respectivamente), aunque agregan la opción de lograrse menos de 155 mg/dl de CT y de 80 mg/dl de LDLc si es factible. Si estos objetivos no son factibles, el riesgo total también puede reducirse haciendo un esfuerzo mayor para controlar los otros factores de riesgo. Respecto a las concentraciones de otras fracciones lipídicas consideran que las concentraciones de HDLc menor a 40 mg/dl en varones y 45 mg/dl en mujeres y TG de más de 150 mg/dl sirven como marcadores de un riesgo CV aumentado. El algoritmo propuesto comienza con la evaluación de riesgo CV total y con la identificación de los componentes del riesgo que deben ser modificados. Se evalúa si el riesgo de muerte cardiovascular a los 10 años es menos del 5 % y no va a exceder el 5 % cuando se proyecta la combinaciónde factores de riesgo individuales a la edad de 60 años, para resaltar el hecho de que se puede presentar un riesgo absoluto elevado cuando no se cumplen acciones preventivas. Para ello se agregan tablas de riesgo relativo a las tablas de riesgo absoluto para ilustrar que, sobre todo en personas jóvenes, los cambios en ciertos hábitos de vida pueden reducir el riesgo de forma sustancial, además de reducir el aumento del riesgo que tiene lugar con el envejecimiento. También comienzan a tener en cuenta el ACV isquémico como otro evento prevenible por estatinas, y recomiendan el comienzo con estas en todo paciente con el mismo o con edema agudo de pulmón como si se tratara de EAC; también recomiendan comenzar antes del alta. Por su parte, las últimas Guías del 2012 presentan más recomendaciones basadas en la evidencia y en el conocimiento científico básico se adaptan a la práctica clínica a través de preguntas claves en cada una de las secciones (25): ¿qué es la prevención?, ¿por qué se necesita?, ¿quién se beneficia?, ¿cómo se realiza?, ¿cuál es el mejor momento para actuar? y ¿cuándo se deben utilizar programas adecuados?, además de adaptar un formato más breve y adoptar las diferentes clases de recomendaciones de acuerdo con el tipo de evidencia (I, IIa, IIb o III), aunque agregando el sistema inglés (GRADE) que simplifica la recomendación y adapta trabajos poblacionales (que obviamente no son ensayos clínicos) hacia la práctica clínica. Las categorías de riesgo se clasifican en muy elevado (>10 %), elevado (5 – 10 %), moderado (1 – 5 %) y bajo (< 1 %). Se pone más énfasis en las medidas generales y, especialmente, en los aspectos de adherencia, comportamiento y aspectos psicosociales. Nuevas recomendaciones de AHA/ACC y NHLBAC Entre toda la literatura de los últimos 25 años acerca de las recomendaciones para uso de drogas hipolipemiantes, fundamentalmente de estatinas, finalmente en noviembre del 2013 se publica su actualización de la AHA/ACC junto con el NHLBAC (11), sintetizando los sistemas de graduación de las recomendaciones de ambas instituciones y tratando de aplicar de la mejor manera las evidencias clínicas. Es importante el enfoque de clasificar al tratamiento con estatinas en función de su eficacia para reducir el colesterol, considerando a estatinas de baja intensidad, a las que pueden descender el LDLc alrededor de un 30 %, las de moderada intensidad, que lo descienden entre un 30 – 50 %, y las de alta intensidad para los que la descienden más de un 50 %. En cada grupo identifican a estatinas y su dosis (Tabla 1). Otro punto es la definición de los pacientes que se beneficiarán con estatinas, describiendo 4 grupos: 1) pacientes con ECV (definidos como síndromes coronarios agudos, historia de IAM, angina estable o inestable, CABG o revascularización de otro territorio, stroke, ataques isquémicos transi- 16 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 25 | Marzo de 2014 torios, o enfermedad vascular periférica aterosclerótica) 2) diabetes 3) hipercolesterolemia familiar (LDLc >190 mg/dl) 4) riesgo de > 7,5 % Entre 40 y 75 años de edad (recomiendan el calculador de riesgo que puede consultarse y bajarse de http://www.cardiosource.org/science-and-quality/practiceguidelines-and-quality-standards/2013-prevention-guideline-tools.aspx). En estos grupos recomiendan estatinas de moderada o alta intensidad. Si el paciente tiene un riesgo menor al mencionado se encuentra por fuera del rango de edad, recomiendan un enfoque más personalizado, con la evaluación de otros factores de riesgo, serológicos o de imágenes que ayuden a precisar el riesgo cardiovascular y con la correcta determinación del beneficio potencial vs. efectos colaterales, interacciones farmacológicas, factores económicas y preferencias personales, recomendando la discusión del tema entre médicos y pacientes (Figura 1). En otras palabras, se abandona el sistema de metas de LDLc o de HDLc, indicándose estatinas a aquellos pacientes que más se beneficien según criterios clínicos y de estratificación de riesgo. Tratamientos farmacológicos diferentes a las estatinas no son considerados por falta de evidencia de beneficios o seguridad y se insiste en la búsqueda sistemática de efectos colaterales, especialmente musculares. Conclusiones Esta propuesta dará mucho que hablar. Significa un alejamiento de los paradigmas actuales de idealizar cifras definidas como metas. Las causas fueron que los ensayos clínicos actuales no demuestran claramente cuál debe ser el target, no conocemos la magnitud de la reducción adicional de riesgo de ECV que pueda alcanzarse bajando una meta más que otra, y además, las asociaciones de hipolipemiantes necesarias en muchas oportunidades para alcanzar las metas (o el paradigma de “cuando más bajo mejor”) pueden provocar efectos colaterales no bien especificados en los estudios. El uso de metas como 70 o 100 mg/dl de LDLc (o 30 mg/dl más en caso de calcular el colesterol no-HDLc) puede lograrse con dosis relativamente bajas de estatinas en algunos casos (de modo que se dan dosis de estatinas de baja o moderada intensidad cuando la evidencia recomienda dosis más elevadas) o se agregan fármacos con eficacia no probada y de seguridad cuestionada como ezetimibe, niacina o fibratos. De forma considerable, se acota la necesidad de mediciones seriadas del perfil lipídico, aunque el uso de altas dosis en algunos pacientes seleccionados (mujeres, hipotiroideos, insuficiencia renal, etc.) obligará a un monitoreo más sistemático en la búsqueda de efectos colaterales, como los dosajes de CPK o hepatogramas. También será importante el control de fármacos concomitantes a las mismas como ciclosporina, macrólidos, antifúngicosa zólicos, antagonistas del calcio, inhibidores de las proteasas, sildenafil, acenocumarol, digoxina, ácido nicotínico, fibratos, etc. En algunos pacientes, es necesario realizar una terapia combinada con distintos fármacos hipolipemiantes. La combinación de estatinas con fibratos se ha relacionado con una probabilidad moderadamente más alta de miopatía. TABLA 1 Un tema no menor es que el cambio de estrategias conducirá seguramente a un incremento en el uso de estatinas. Si consideramos que pacientes con un riesgo de 7,5 % o más de ECV a 10 años son candidatos ahora al uso de estatinas (y en pacientes diabéticos este límite se sugiere solo para indicar la intensidad del tratamiento), se incorporarán un número muy grande de pacientes al tratamiento. Las reducciones en el riesgo relativo parecen ser constantes para todas las concentraciones de lípidos, pero las reducciones en el riesgo absoluto son pequeñas en los pacientes con concentraciones lipídicas bajas, con poca evidencia de reducción en la mortalidad total. El uso universal de estatinas puede no ser realista en algunas economías y deberán seguir estudios de costo beneficio; no obstante, varios estudios de prevención primaria demuestran los enormes beneficios en este punto (26, 27, 28). A este análisis debe agregarse el hecho de que el riesgo evaluado por los scores de la AHA/ACC claramente sobreestiman el riesgo real, cuando se los compara con algunos análisis de poblaciones (29, 30, 31). Tal vez, la causa sea que los scores de riesgo utilizados fueron diseñados previamente a los nuevos análisis poblacionales en los que con seguridad los individuos han adoptado un estilo de vida más saludable que podría bajar el riesgo de una forma difícil de cuantificar. Por ello ha habido que elaborar y recalibrar las tablas de mortalidad por ECV en un gran número de países europeos. Versiones específicas del Heart Score por países están disponibles para países de todo el mundo con alto riesgo de ECV (donde los scores tradicionales subestiman el riesgo global) y para países con menor riesgo (donde este riesgo es sobrestimado) (32). No obstante, es de primordial importancia abordar el tema del riesgo total, más allá del riesgo de mortalidad exclusivamente. Además, si teníamos dudas de si descender el LDLc implicaba per se una reducción de riesgo, mayores dudas surgirán de cómo medirlo adecuadamente en diferentes poblaciones (32), si los instrumentos o cálculos son confiables y reproducibles, y sobre todo, cómo determinar qué dosis o tipo de estatinas serán suficientes para el objetivo. Más aún, no siempre el alto riesgo implica disminución del riesgo con estatinas. FIGURA 1 ECV: DSL F: DBT 1/2 No Búsqueda de factores adicionales de riesgo, evaluar costo/beneficio y preferencias del paciente >75 años, EMI 7,5 % EAI Riesgo 7,5 % 40 - 75 años Si EMI o EAI Indicaciones de estatinas. Descripción en el texto. Modificado de referencia número 11. ECV: Enfermedad cardiovascular; DSL F: Dislipemia Familiar; DBT 1/2: Diabetes tipo 1 o tipo 2; Riesgo: Riesgo global de muerte o eventos cardiovasculares a 10 años; EAI: Estatinas de alta intensidad; EMI: Estatinas de moderada intensidad. Estatinas de baja intensidad Descenso del LDLc < 30 %. Simvastatina 10 mg Pravastatina 10 – 20 mg Fluvastatina 20 – 40 mg Estatinas de moderada intensidad Descenso del LDLc 30 – 50 % Simvastatina 20 – 40 mg Atorvastatina 10 – 20 mg Rosuvastatina 5 – 10 mg Pravastatina 40 – 80 mg Fluvastatina 40 mg bid / 80 mg XL Estatinas de alta intensidad Descenso del LDLc 50 % Atorvastatina 40 – 80 mg Rosuvastatina 20 – 40 mg Definición del tipo de tratamiento con estatinas en función de su capacidad para reducir el colesterol. Modificado de referencia número 11. Editorial Sciens | 17