Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.
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dios posteriores que la respuesta a la carga de volumen en el índice de trabajo del VI, se encuentra marcadamente deprimida en comparación con pacientes críticamente enfermos pero sin sepsis, sugiriendo que los pacientes con shock séptico se encontraban en la rama descendente de la curva de función ventricular de Frank-Starling durante la carga de fluido (6). Los autores concluyeron que la dilatación del ventrículo izquierdo acompañado con la reducción de la FEy es una respuesta adaptativa al shock séptico y aquellos pacientes con menor compliance ventricular que son incapaces de adaptarse a través de una dilatación ventricular tienen peor pronóstico. La reducción en la compliance miocárdica se podría explicar por una miocarditis intersticial según algunos investigadores (7). El uso de la ecocardiografía para el estudio de pacientes con sepsis y shock séptico, estuvo disponible a partir de la década del 90. Jardin y colaboradores en un largo estudio realizado a 90 pacientes con shock séptico, mostraron que el índice de volumen de fin de diástole del VI (VFDVII) se encontraba en rangos normales, la FEy deprimida, y el índice de volumen sistólico del VI se encontraba reducido en todos los pacientes en estadios tempranos del shock séptico. Sin embargo, el 62 % de los pacientes que murieron presentaban un VFDVII menor y una FEy mayor a pesar de recibir significativamente mayor volumen. Los autores concluyeron que los pacientes que no sobrevivieron presentaban una precarga defectuosa con una propensión a empeorar a pesar de la carga con fluidos (8). En cuanto a la disfunción diastólica ha sido observada en algunos estudios a través de ecocardiogramas en forma aislada o en conjunto con la disfunción sistólica (9-11). Sin embargo, si bien es probable que la disfunción diastólica esté presente en pacientes con sepsis severa o con shock séptico, el número de estudios todavía es muy chico y aún no es claro si la disfunción diastólica es causada por la sepsis, por el tratamiento (la sobrecarga de fluidos y la terapia vasopresora) o estaba presente antes de la intercurrencia infecciosa (12). El papel del ventrículo derecho es crítico en esta patología. A diferencia del ventrículo izquierdo que trabaja principalmente bajo condiciones de “lujo”, la función del ventrículo derecho se encuentra en un entorno más complejo. A pesar de que en fases iniciales de la sepsis el ventrículo derecho se encuentra “sin rellenar” debido a la baja precarga, en estadios más avanzados de la sepsis o del shock séptico, en particular después de la resucitación con fluidos y del desarrollo del distress respiratorio y de hipertensión pulmonar, el ventrículo derecho cambia más rápidamente hacia la rama descendente de la curva de Frank-Starling ante los cambios de presión que implica una carga de volumen y de los cambios pulmonares llevando a la falla cardíaca derecha (13). Esto es debido a que el ventrículo derecho está diseñado para responder mejor a los cambios rápidos en la precarga y menos preparado para compensar incrementos agudos de la poscarga, particularmente en la sepsis, porque existe un desbalance entre la oferta de oxígeno miocárdica y su demanda. La hipotensión sistémica empeora esta situación reduciendo la perfusión coronaria del ventrículo derecho (14). Mecanismos fisiopatológicos Diversos mecanismos fisiopatológicos han sido involucrados en la disfunción miocárdica de la sepsis como se menciona en la figura 2. Isquemia miocárdica El primer mecanismo propuesto para explicar la depresión miocárdica durante la sepsis fue la reducción de la perfusión coronaria en pacientes con sepsis severa y shock séptico causada por una isquemia cardiaca global y disminución con- FIGURA 2 Representación esquemática de los mecanismos etiológicos y fisiopatológicos de la disfunción miocárdica en la sepsis. Factores de depresión miocárdica Alteraciones en la perfusión miocárdica Óxido nítrico Disfunción miocárdica asociada a sepsis Factores de depresión miocárdica Especies reactivas del oxígeno Trastornos en el metabolismo del calcio 10 | Editorial Sciens
farmacología cardiovascular 25 | Marzo de 2014 comitante de su contractilidad. Estudios usando termodilución a través de catéteres ubicados en el seno coronario de pacientes sépticos con depresión miocárdica demostraron un flujo sanguíneo miocárdico elevado y una diferencia de oxígeno entre la arteria coronaria y el seno coronario disminuido, concluyendo que la isquemia, por lo menos en forma global no forma parte de la etiopatogenia de la depresión cardiaca (15, 16). A pesar de que la teoría de una isquemia miocárdica global ha sido abandonada, actualmente se habla de la presencia de cambios en la microvasculatura miocárdica en pacientes con sepsis severa como en el shock séptico. Cambios semejantes han sido descriptos en otros órganos y tejidos y éstos probablemente jueguen un rol en la disfunción cardíaca, produciendo isquemia relativa, shunt microvascular y flujo heterogéneo (17). Estas alteraciones podrían ser debidas a disfunción endotelial, a la obstrucción capilar por parte de los leucocitos, edema intersticial y la producción de radicales libres (18). Factor de depresión miocárdico En la década del 70 se propuso la existencia de un único depresor miocárdico circulante. La endotoxina bacteriana inoculada en voluntarios sanos producía un patrón hemodinámico semejante a pacientes con sepsis severa. Sin embargo, había ciertos indicios que hacían poco probable que la endotoxina per se produjera disfunción miocárdica. Por ejemplo, la endotoxina bacteriana había sido aislada en muy pocos pacientes con sepsis severa o se la aislaba en valores muy bajos. Asimismo, este fenómeno se evidenciaba a partir de las 3 horas y no en forma inmediata, como cabía esperar. Este retardo sugería que la endotoxina estimula la liberación de mediadores inflamatorios a través de receptores tales como el toll-like receptor 4. Actualmente, la teoría de un único factor de depresión miocárdico ha sido dejada de lado dando lugar a una etiología multifactorial donde la respuesta inmune innata propia de la sepsis da origen a una gran cantidad de mediadores capaces de activar y producir profundos cambios metabólicos en otros tejidos y sistemas. Durante la sepsis el miocardio es profundamente afectado por estos mediadores, que actúan tanto en forma parácrina como sistémica. Citokinas Las citokinas inflamatorias juegan un papel principal en la fisiopatología de la disfunción miocárdica en pacientes con shock séptico. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) es un importante mediador temprano en el shock inducido por endotoxinas bacterianas. Este se sintetiza en macrófagos activados, pero algunos estudios han mostrado su síntesis en miocitos cardiacos en respuesta a la sepsis (19). A pesar de que la administración de anticuerpos anti TNF-alfa mejoran la función del ventrículo izquierdo en pacientes con shock séptico, estudios subsiguientes usando anticuerpos monoclonales dirigidos contra el TNF-alfa o contra sus receptores, fallaron en mejorar la supervivencia en pacientes sépticos (20-22). La interleukina 1 (IL-1) es sintetizada en monocitos, macrófagos y en neutrófilos en respuesta al FTN-alfa produciendo la depresión de la contractilidad cardíaca estimulando la óxido nítrico sintetasa (NOS). La IL-6 es otra interleukina inflamatoria que estaría implicada en la patogénesis de la sepsis y es considerada un predictor más consistente de sepsis que el TNF-alfa debido a una elevación más prolongada en la circulación de los pacientes sépticos. Otros factores que han sido estudiados como responsables de generar disfunción miocárdica el factor inhibidor de migración de macrófagos, la lisozima c, la endotelina 1y el factor de complemento C5a. Este último factor del complemento se relaciona estrechamente a la aparición de disfunción miocárdica: la administración de anticuerpos anti-C5a in vivo revierte la disfunción cardiaca (23). A pesar de que las citokinas juegan un papel protagónico en el descenso de la contractilidad cardiaca, no pueden explicar la duración prolongada de la disfunción en la sepsis, sino como inductoras de la liberación de factores adicionales que a su vez perpetúan dicha disfunción. Papel del óxido nítrico El óxido nítrico (NO) es un radical libre producido por la NOS. Debe de ser considerado como un “arma de doble filo” ya que puede ejercer tanto efectos beneficiosos como detrimentales. Existen varios subtipos de NOS. El subtipo 3 es producido por el endotelio y tiene un papel protector contra la disfunción cardíaca mientras que la NOS-2 reduce la contractilidad miocárdica. Durante la sepsis aumenta la liberación de NO como consecuencia del aumento en la expresión de la NOS-2. El NO participa positivamente en la regulación de flujo microcirculatorio y, en bajas dosis, puede mejorar la función ventricular izquierda. Sin embargo, tanto la inducción de NOS, como el exceso de NO afectan adversamente la función contráctil del miocardio, inhiben los complejos mitocondriales, aumentan la liberación de citokinas, inducen la apoptosis y amplifican la respuesta inflamatoria local y sistémica. Muchos de los efectos adversos del NO parecen ser debidos a la generación de un poderoso agente oxidante: el peroxinitrito. Este interactúa con lípidos, ADN y proteínas pudiendo ser altamente citotóxico. La remoción del peroxinitrito mejora el funcionamiento cardíaco, hecho que confirma su papel deletéreo en la patogénesis de la disfunción cardiaca en la sepsis. Cambios en metabolismo del calcio Diversos mecanismos han sido descritos para explicar de qué Editorial Sciens | 11
