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Farmacología Cardiovascular 26

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 26 | Mayo de 2014 Diabetes mellitus La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, resultante de la alteración de la secreción de insulina, la acción de la insulina, o ambas. Clasificación de diabetes mellitus Un grupo extenso de entidades cursa con hiperglucemia por diversos mecanismos (Tabla 3). Los pacientes con cualquier forma de diabetes pueden requerir tratamiento con insulina en algún momento de su enfermedad, lo que no significa, por sí mismo, definir estos mecanismos subyacentes Los determinantes para que una persona con trastornos metabólicos ligados a la insulina / glucosa desarrolle cardiomiopatía aún no están claros. Es muy complejo discernir entre etiología y comorbilidad, por lo que creemos se justifica este tipo de revisiones. Fisiopatología Múltiples hallazgos a nivel celular y molecular fueron propuestos para explicar las alteraciones en la producción de energía por los miocitos. La hipertrofia ventricular izquierda es un importante predictor de insuficiencia cardíaca y se asocia con el incremento de la mortalidad. Aunque la hipertensión arterial es el principal factor de riesgo para su desarrollo, hay suficiente evidencia para explicar este tipo de remodelación patológica en diabéticos sin su presencia; así lo demostraron con ecocardiograma en personas DBT sin hipertensión (4, 5). Incluso, en obesos se logró demostrar la presencia de hipertrofia ventricular izquierda concéntrica (6) en ausencia de otras comorbilidades; esto pareciese estar relacionado con el incremento de citokinas presentes por exceso de nutrientes (7). También hay bibliografía sobre la hiperinsulinemia como determinante de remodelación miocárdica, aunque no está claro cuáles son los mecanismos implicados en su desarrollo (8). La relajación ventricular anormal secundaria a la disfunción diastólica parece ser una de las primeras manifestaciones en DBT. Estas son alteraciones que conviene evaluar por su posible involución con tratamientos dirigidos a la pérdida de peso y la mejoría metabólica (9). Se ha tratado de explicar las alteraciones diastólicas por mal manejo de calcio, acumulación lipídica y/o fibrosis miocárdica. La disfunción sistólica podría deberse no solo a una etapa más avanzada de la enfermedad sino a una interrelación con factores genéticos. La función miocárdica debería evaluarse incluso con las nuevas técnicas de como el doppler tisular o el strain. Defectos celulares o moleculares en DBT Glucotoxicidad La hiperglucemia ha sido considerada un componente central en la patogenia de la DBT. En parte, esto se fundamenta en la evidencia de que el inadecuado control de la glucemia se correlaciona con la mayor incidencia de insuficiencia cardíaca, ya sea por generación de productos de glicación o por productos finales de ácidos grasos no esterificados (AGEs) o por la inducción de estrés oxidativo. En cantidades elevadas, estos productos generan reacciones biológicas al interactuar con sus receptores (RAGEs), los cuales como miembros de la superfamilias de inmunoglobulinas se expresan en una amplia variedad de células, macrófagos, miocitos, células endoteliales y músculo liso. Esto lleva a la activación de las MAP kinasas, PI-3 kinasa, rho GTPasas, NF-kB y NADPH oxidasa que producen la liberación de citokinas inflamatorias y la generación de especies de oxígeno reactivo (ROS). Esto fue descubierto recientemente en laboratorios de investigación, en trabajos con ratas tratadas con streptozotocina para provocarles un tipo de DBT 1. En este trabajo, al tratar las ratas con aminoguanidina (una pequeña molécula que previene la formación de AGE) se reduce el tamaño ventricular y la deformación (stiffening) vascular (10). La hiperglucemia también ha sido relacionada con el estrés oxidativo independientemente de los RAGE. El mecanismo de la generación de ROS puede ocurrir, además, por vía del aumento del flujo de glucosa a través de los polioles, la hexosamina o la fosforilación oxidativa mitocondrial (11). Pero, parece cada vez más necesario relacionar otras alteraciones en el metabolismo de los lípidos, la inflamación y la disfunción mitocondrial como “motores” del desarrollo de la CMDBT. Metabolismo lipídico alterado El corazón es capaz de utilizar diferentes precursores para generar ATP. En condiciones normales, hasta el 70 % lo hace a expensas de la oxidación de ácidos grasos (FAO) y la oxidación de glucosa provee lo restante. La flexibilización en el uso de sustratos es una característica que se pone a prueba tanto en condiciones fisiológicas como en los incrementos de demanda de ATP ante el estrés metabólico, ya sea generado por el aumento de la demanda de ATP o por la disminución de sustratos. Por medio de PET se pudo reproducir cómo en condiciones de exceso de nutrientes el corazón aumenta el uso de FAO y reduce la oxidación de glucosa (12, 13). No solo aumenta el uso de FAO, sino que también el corazón disminuye la capacidad de glucolisis (14, 15); esto pareciese ser una expresión de “resistencia a la insulina” (menor captación y utilización de glucosa), con el consecuente exceso de glucosa en el medio extracelular que genera una reprogramación trascripcional y postrascripcional en el corazón diabético. Los PPAR alfa son factores de trascripción de receptores nucleares encargados de regular la utilización de los ácidos grasos y, vía el PDK4, de suprimir la entrada de glucosa al ciclo de Krebs (17). Los PPAR alfa también pueden inducir cambios metabólicos al modificar la expre- Editorial Sciens | 11

sión del GLT4 (un trasportador de la respuesta a la insulina) (18) generando una reducida captación de glucosa y el aumento en la utilización de FAO como fuente de provisión de ATP celular. Este es un mecanismo adaptativo de corta duración para utilizar el excesivo aporte de ácidos grasos y la escasa glucosa utilizable. No obstante, de perpetuarse en el tiempo, esto puede resultar un mecanismo mal adaptativo que genera disfunción en los miocitos. Como el metabolismo de los ácidos grasos genera disfunción mitocondrial es un área de estudios permanente; podría ser por excesiva producción de ROS mitocondrial, menos generación de energía y la producción de metabolitos de acetil-carnitina oxidada en forma incompleta y especies lipídicas tóxicas que provocan disfunción de los miocitos. No hay tratamientos clínicamente disponibles en insuficiencia cardíaca para modular el metabolismo miocárdico, lo que hace atractiva esta área para continuar estudiando y trasladar los resultados a la atención de pacientes. Lipotoxicidad La presencia de esteatosis cardíaca está claramente establecida como parte de la MCDBT. Esta acumulación de AG, aparentemente paradójica, se observa por el disbalance entre captación y oxidación. En anatomía patológica, al comparar corazones de personas diabéticas muertas por cardiomiopatía no isquémica con corazones de personas muertas no diabéticas, se ve la acumulación de lípidos neutros (19). Esto también se observa por RNM al evaluar la cantidad de triglicéridos miocárdicos en personas con intolerancia a la glucosa o diabéticas (20, 21). La esteatosis observada en modelos animales parece ser una característica constitutiva de la CMDBT. Esta acumulación precede a la disfunción. Varios modelos de ratones transgénicos demuestran producción de HVI y cardiomiopatía incluso en ausencia de DBT o resistencia a la insulina o hiperglucemia (16, 22, 23). Los mecanismos por los cuales los lípidos generan toxicidad cardíaca aún no están claros, pero los cultivos celulares y los modelos animales han implicado ER estrés (invaginación de membranas plasmáticas), acumulación de ceramidas, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial (24, 25). Más aun, la remodelación lipídica de ER y la membrana mitocondrial podrían ser importantes en la patogenia de la lipotoxicidad. Estrés oxidativo El estrés oxidativo parece relacionarse con la excesiva provisión de lípidos y el elevado ritmo de FAO mitocondrial, con lo que podría concluirse que las mitocondrias son un importante recurso en la generación de radicales libres en el corazón diabético. No obstante, la elevada generación de FAO no siempre lleva a la excesiva generación de ROS, lo que implica que otros componentes podrían estar dañados en la estructura y función mitocondrial (26). La hiperglucemia podría gatillar estrés oxidativo por la metabolización de la glucosa, ya sea por vía mitocondrial y no mitocondrial. La provisión enzimática de ROS, tal como la generada por la oxidación completa de NAPDH, es inducida por activación de RAGE y puede ser importantes en el entorno redox en los cardiomiocitos en la diabetes (28). También se propuso la disfunción de los sistemas de rescate de los ROS (29). Desde un punto de vista mecanicista, se propuso que los ROS pueden generar disfunción de las organelas y proteínas. Apoyando este concepto, la sobre expresión de antioxidantes, tales como la superoxidodismutasa, la catalasa, la metalothioneina y la glutatión peroxidasa, mejoran significativamente la función contráctil de corazones ex vivo de ratones diabéticos (30, 31). Manejo anormal de calcio Es conocida la importancia del calcio en la contracción y la relajación miocárdica. En sístole, los canales de calcio tipo L, facilitan su influjo, el cual gatilla la liberación desde el retículo sarcoplasmático (SR). La movilización de Ca es mediada por los canales ryanodinos Ca sensibles. Durante la diástole, el Ca podría reingresar al SR tras la relajación de los miocitos. Los canales SERCA 2a son necesarios para que esto ocurra. En DBT 1 y 2 estos canales están disfuncionantes por subregulación (downregulation) e hiperfosforilados. (32, 33). La hiperfosforilación lleva al exceso de calcio de los receptores ryanodinos deplecionando al SR y aumentándolo a nivel citoplasmático durante la diástole, al tiempo que los SERCA2a con actividad reducida exacerban más aún la depleción de Ca en el SR y el reingreso de Ca durante la diástole. Tanto el estrés oxidativo como la disfunción mitocondrial han sido implicados en el ingreso de Ca (34). Mediadores de señalización de la PKC Varias isoformas de proteinkinasa C están hiperactivas en el corazón diabético. Su regulación depende de los mecanismos de regulación de los lípidos, vía las moléculas de diacylglycerol (DAG). Este se encuentra elevado a consecuencia del aumento de la angiotensina II y las catecolaminas, mediando la activación de la fosforilasa C. La enzima que cliva el fosfatidilinositol 4,5 bifosfonato a DAG (35). La hiperactividad de estos mediadores PKC aumentados en el corazón pueden influir en el manejo de Ca, la generación de ROS y la inflamación. Todos ellos pueden alterar la función cardíaca. La sobreexpresión de PKC en corazón de ratones generó cardiomiopatía (36); también se evita esta sobreexpresión en ratas tratadas con STZ lo que mejora la función cardíaca. Hasta dónde la modulación de los PKC puede mejorar la perfomance en otras especies diabéticas, requiere mayores estudios. Apoptosis, inflamación y necrosis La apoptosis, la inflamación y la necrosis son característi- 12 | Editorial Sciens

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